B7_CD28家族分子的免疫调节功能及临床应用_文献综述_

)

的关系.放射免疫学杂志.2004,17(3):181.[6]杨冬华,刘为纹,顾建人,等.志.1993,13(2):194.

575)

总之,笔者认为:检测支气管肺炎患儿治疗前后血清IGF-Ò、TnI、IL-6、IL-8水平的变化,对了解病情、治疗和预后观察均有重要的临床价值。

IGF-Ò、IGF-Ò受体和CSF-Ñ

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(2008-10-23收稿)

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B7-CD28家族分子的免疫调节功能及临床应用

(文献综述)

苏州大学附属第一医院核医学科(215006) 翟士军 苏成海

T细胞的活化需要双信号刺激,其刺激分子发挥了相当重要的作用。对共刺激分子的深入研究,可以加深对免疫相关性疾病发生、发展机制的认识,从而为临床提供新的免疫治疗途径。B7-CD28家族分子是当今研究热点,本文对其结构、功能及在临床中的应用作一综述。

活化的T淋巴细胞在抗感染、抗肿瘤中发挥至关重要的作用,并参与自身免疫性疾病的发展过程。B7家族分子是转导共刺激信号的重要分子,在调节T细胞活化和耐受方面发挥关键性作用。而T细胞的活化需要两个不同的信号:¹T淋巴细胞表面的TCR-CD3复合体与抗原提呈细胞(APC)上的抗原肽-MHC(主要组织相容性复合体)结合,提供T细胞活化的第一信号,即特异性抗原刺激信号;ºAPC上的B7家族分子与T细胞上的CD28家族分子相互作用,为T细胞激活提供共刺激信号,此即淋巴细胞活化的双信号。共刺激信号为抗原非特异性,但为T细胞特异性刺激所必需,它决定接受抗原刺激的T细胞是活化增殖,拟或转变为状态甚至凋亡。近几年来,随着B7和CD28超家族成员的不断扩大,激发性和抑制性共刺激通路的不断发现,人们逐渐认识到对共刺激通路的将可能增强或终止免疫应答[1,2]。

CD80和CD86是研究得最为广泛的共刺激分子,都能与激发性的CD28受体和抑制性的CTLA-4受体结合

[3]

*

1 B7-CD28家族分子的结构与生物学功能

B7-1和B7-2是最早发现的B7家族分子,B7-1作为B细胞活化抗原于1982年被发现和鉴定[13],1993年又发现了B7家族的第二个成员B7-2[14]。1996年国际统一将B7-1和B7-2命名为CD80和CD86,CD80和CD86均为跨膜糖蛋白,属免疫球蛋白超家族(Igsf)成员,以寡聚体形式表达于大多数抗原递呈细胞(APC)表面,如树突状细胞(DC)、活化的T细胞、B细胞以及巨噬细胞等,由膜外区、跨膜区及胞内区三部分组成。CD80由一个1491bp的基因所编码,为I型跨膜蛋白,分子量为44KD,含一个由216个氨基酸组成的包膜外区,一个由27个氨基酸组成的疏水性跨膜区,和一个由19个氨基酸组成的胞浆区。胞膜外区有一个免疫球蛋白V样结构域和一个C样结构域,胞膜外区还有8个潜在的糖基化点[15]。CD86由一个1120bp的基因所编码,由306个氨基酸构成,其中胞外区220个氨基酸,跨膜区23个氨基酸,胞内区60个氨基酸,胞外亦含有两个Ig样功能区,含有8个潜在的N连接糖基化位点。CD80和CD86的氨基酸序列在总体上有25%相同,而胞内区的同源性仅为6%

[16]

。

CD28分子也属Igsf成员,是B7分子的天然受体,于1987年被发现[17]。CD28分子主要是由2条44KD的多肽链借二硫键连接而成的同源二聚体,为I型跨膜糖蛋白,由IgV样膜外功能区、跨膜区和短而保守的胞浆区三部分组成。它表达于几乎所有CD4+T细胞,50%CD8+T细胞以及部分NK细胞。活化T细胞CD28表达水平升高。CTLA-4(CD152)是B7分子的另一天然受体,与CD28具有30%的同源性,均为表达于T细胞表面的跨膜受体,包括IgV样胞外区,疏水跨膜区和高度保守的胞内区。CTLA-4只表达于活化的CD4+、CD8+T细胞表面,并且表达量只有CD28的2%~3%

[18]

。随

着研究的深入,一些B7家族的新成员逐渐被发现。其中B7-H1[4]和B7-DC[5]即是新增加的一对共刺激分子,两者都与PD-1受体[6]和另一个还不明确的受体相结合。B7-H2(又称ICOSL)[7]已被确认为CD28家族成员ICOS[8]的配体。B7-H3、B7-H4则是B7家族中的最新成员[9,10],B7-H4的受体为BTLA,主要表达在活化的Th1细胞上[11],B7-H3的受体有待鉴定[12]。

。

*

通讯作者在APC和T细胞相互作用中,CD28与B7分子结合的)576)

放射免疫学杂志2008年第21卷第6期JofRadioimmunology2008,21(6)

协同作用可参与CD4+T细胞激活,也参与CD8+CTL胞毒效应。CD28的两个配体所介导的不同信号途径对于T细胞免疫应答的分化有重要作用。在整个免疫应答中显示出了CD80主要刺激CD8+T细胞向CTL分化,CD4+T细胞向Th1细胞分化。CD86则协同刺激CD4+T细胞向Th2细胞分化,对IL-4和TNF-C的共刺激作用要强于CD80[19]。T细胞激活的早期,CD86和CD28结合提供T细胞活化所需要的协同刺激信号,继而表达较迟的CD80分子和CD28结合,维持后续的T细胞克隆的增殖。CTLA-4对T细胞活化发挥负调节作用,与CD28所介导的效应相反,从而实现对免疫应答的精细调节。其机制为:T细胞应答开始时,其表达的CD28通过与B7结合而介导T细胞活化和克隆扩增;已活化的CD8+T细胞逐渐高表达CTLA-4,通过与B7结合而抑制T细胞过度扩增,使免疫应答维持相对平衡状态。故在免疫应答的后期,CTLA-4和CD28竞争性地与B7分子结合,抑制T细胞从G1期进入S期,并抑制了IL-2转录因子的活化,从而下调机体的免疫应答[20]。CTLA-4与B7分子的亲和力高于CD28,因此当APC细胞表达有限的B7分子时,CT-LA-4与B7分子结合的作用占优势,从而阻止了T细胞的进一步活化;当激活的APC细胞表达高水平的B7分子时,由于CTLA-4的表达水平有限,B7与CD28的相互作用占优势,T细胞被活化,分泌IL-2等细胞因子,并进一步扩增和分化。

节作用,我们可通过两方面来控制自身免疫病:一是阻断B7-CD28结合;二是通过B7-CTLA-4作用来控制自身免疫病中的活性T细胞,人工增强B7-CTLA-4途径可以抑制T细胞活性。这为进一步探索治疗自身免疫病的新方法提供了一条新途径。

3 B7-CD28家族分子与肿瘤

人体的抗肿瘤免疫以T细胞介导的细胞免疫为主,CD4+T细胞识别途径是抗原首先被APC摄取、处理,加工后的抗原肽与APC细胞内的MHC-Ò类分子结合形成抗原肽-MHC-Ò类分子复合物,再将这种复合物提呈到细胞表面,供CD4+T细胞上的TCR识别。CD8+T细胞识别肿瘤抗原途径是靶细胞将抗原加工处理成小肽段,并与细胞内的MHC-Ñ类分子结合形成复合体,再将这种复合体运送到细胞表面供CD8+的CTL上的TCR识别。并在共刺激分子提供的第二信号共同作用下活化特异性的T细胞克隆,在无共刺激分子存在时,不能刺激机体产生免疫应答,从而使肿瘤逃避机体的免疫监视、免疫制裁。机体的抗肿瘤效应主要依赖CD8+T淋巴细胞。研究表明,除少数的B细胞淋巴瘤外,肿瘤细胞不表达B7分子[25],因此不能以最有效的共刺激方式活化T细胞。

Yu等[26]发现,B7-EL4肿瘤细胞接种正常C57BUL6(B6)鼠能进行性生长,而转染CD80或CD86基因全长的EL4肿瘤细胞被排斥,这表明CD80和CD86参与了排斥EL4肿瘤细胞的免疫反应,而表达部分CD80或CD86基因产物(B7分子胞内区完全缺如)与表达基因全长的EL4肿瘤细胞同样被排斥。与B7+EL4肿瘤细胞接种CD28+宿主鼠被排斥不同,B7+EL4肿瘤细胞接种CD28缺陷宿主鼠、CD80-和CD86-EL4肿瘤细胞接种同系鼠均呈进行性生长,这说明肿瘤细胞的B7分子与配体CD28相互作用在肿瘤排斥中是必需的。

B7分子在细胞免疫中的重要作用,已被越来越多的证据证实。随着研究的不断深入,为B7在肿瘤免疫治疗中的临床应用提供了更多的依据,比如将B7基因导入肿瘤细胞,提高特异性CTL的活性,达到杀伤肿瘤细胞的作用,B7转基因治疗肿瘤为人类征服肿瘤提供了一种新的方法。此外,转B7基因肿瘤细胞有可能是一种有前途的肿瘤疫苗,它能诱发机体系统性的抗肿瘤免疫作用。

2 B7-CD28家族分子与自身免疫性疾病

在自身免疫性疾病的发病过程中存在自身反应性T和B淋巴细胞活化和扩增,循环中出现大量的自身抗体、细胞因子和炎性介质释放等,其中自身反应性T和B细胞在自身免疫性疾病中的作用至关重要。目前研究认为,CD80在Th1细胞的分化中,CD86在Th2细胞的分化中起着重要的作用,而Th1细胞和Th2细胞的相对比例与自身免疫性疾病的发病密切相关,B7协同刺激途径直接参与了Th细胞分化的,进而参与了自身免疫性疾病的发生和发展。

CD80和CD86都能与CD28和CTLA-4结合,但其表达方式有所不同。CD86在刺激后24h~96h在淋巴细胞和APC上达到峰值,而CD80在刺激后48h~72h在B细胞上表达才增加[21],因此CD86参与免疫反应的激发,而CD80在维持或调节免疫反应方面起作用。共刺激过度,导致激活自身反应性的T细胞,引起自身免疫性疾病。

Liu等[22]的研究发现,类风湿性关节炎(RA)患者滑膜中单核-巨噬细胞(CD86阳性细胞)增高,并与CD28阳性的T淋巴细胞聚集在一起,该现象表明CD28/B7途径参与了RA的发病。Ren等[23]在实验中发现慢性乙型肝炎者肝组织CD80的表达与炎症活动及病例损害程度密切相关,提示慢性乙型肝炎肝细胞上CD80表达愈强,促进CTL增生、活化的共刺激作用愈强,导致肝组织炎症活动愈明显。Dong等[24]在实验中阐述B7-H1在聚集和消除肝内CD8+T细胞起关键作用,可引起自身免疫性肝炎和耐受。

由于B7-CD28/CTLA-4共刺激途径有正负两方面调4 B7-CD28分子与器官移植

在器官移植中,以T淋巴细胞介导的排斥反应是影响移植器官存活和功能发挥的主要因素。共刺激途径在器官移植免疫中起着重要的作用,理论上共刺激分子B7只有在移植的组织局部有效的表达,才可以在抗原特异性免疫应答的移植器官的免疫排斥中引起T细胞亚群的成功活化,发挥对移植器官的攻击作用[27]。目前比较清楚的共刺激信号由CD80、CD86和CD28及CTLA-4提供。B7分子与CD28结合产生正性刺激信号诱导T细胞的增殖与分化,并分泌相应的效应细胞因子,活化后的T细胞CTLA-4表达上调,与B7放射免疫学杂志2008年第21卷第6期JofRadioimmunology2008,21(6)

)577)

分子结合,启动负性调节信号,抑制T细胞的增殖与分化。B7-H1是B7家族中新成员,可与PD-1结合传递负性共刺激信号,并被认为参与外周免疫耐受,在移植免疫中可能发挥重要作用[28]。

目前在移植领域治疗免疫排斥,诱导免疫耐受主要通过抑制T细胞的增殖和分化,近年来阻断正性共刺激分子通路,诱导负性共刺激分子通路逐步成为热点。国内外有关研究阻断共刺激传导途径来减轻机体排异反应以延长同种异体移植物存活时间的文章逐年增多

[29~32]

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。研究表明,在急

性肾移植的排异反应过程中,肾小管上皮细胞过度表达CD80和CD86是一个重要的病理改变,急性肾移植的T细胞介导的细胞排异反应过程中起着重要的作用。如能使用如CTLA4Ig、B7分子的单抗等阻断B7分子与T淋巴细胞表面的CD28的结合,将能有效地阻断器官移植的急性排异反应,达到延长移植器官存活时间的目的。

5 可溶性共刺激分子及其临床意义

体内多种免疫分子如CD80、CD86、CD28、CD40L等可以有两种形式存在:细胞膜型和可溶性,前者表达于细胞膜上,后者则分布于血液、汗液、泪液等体液中。已有研究报道,在自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、慢性肾炎及类风湿性关节炎(RA)等病理过程中,膜型CD86分子的表达异常[33,34],同时血清中可溶性CD86分子的含量也有显著升高[35]。在近期的研究中,发现哮喘发作时可溶性CD86浓度显著增高,且可溶性CD86水平与哮喘的严重程度相关[36]。提示这些分子可能参与了疾病的病理过程。对于可溶性分子的来源,研究者持两种不同的观点:一是由膜型分子经蛋白水解酶作用,从细胞膜表面脱落形成[37];二是认为存在可溶性分子的剪切子,即仅含有胞外段的外显子,而缺乏表达跨膜区和胞内段的外显子

[38]

。Jeannin等报道,可溶性CD86

[39]

来源于特征性删除跨膜区后选择性接合的转录物,并且可溶性CD86为人类记忆性T淋巴细胞提供协同刺激信号或负性调节信号,通过信号网络,从而发挥有效的作用。

总之,B7-CD28家族分子在机体的免疫应答和免疫调节中起着至关重要的作用,对共刺激分子与细胞免疫关系的深入研究,将会进一步阐明免疫细胞的增殖活化及免疫调节机制,为控制自身免疫性疾病、诱导移植耐受及增强肿瘤患者的免疫机能等提供了新的治疗策略。

。

可溶性的各种共刺激分子循环于体液中,可以产生各种正性

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强直性脊柱炎和HLA-B27相关性的研究现状

(文献综述)

南京医科大学附属南京第一医院临床核医学中心(210006) 立 彦 王自正(审校)

南京医科大学医学检验系93级(210029)徐 婷

强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一种多发于青壮年男性(男女比例约为3:1)并以中轴关节慢性炎症为主,原因不明的自身免疫性疾病。国内外研究表明,AS与HLAI类基因B等位基因B27高度相关。人群中HLA-B27基因及其亚型的研究和转基因动物模型的建立也有力地证实了HLA-B27分子在AS发病中的重要作用

[1]

炎(溃疡性结肠炎、Crohn病、Whipple病)等一组疾病,由于它们在发病机理方面与AS有相同因素,大多数患者为HLA-B27阳性,而类风湿因子阴性,临床表现也相似,可累及骶髂关节和脊柱,故与AS一起统称为/血清阴性脊柱关节病0。AS可以看作是此组疾病的/原型0。

。HLA-

B27检查成为AS诊断及鉴别诊断的辅助方法。本文从HLA-B27等位基因、HLA-B27与AS的关联以及HLA-B27的检测等方面作一综述,有助于了解HLA-B27在AS发病中的确切作用,并可辅助临床对AS的诊断和治疗。

2 HLA-B27分子、基因及其亚型

HLA抗原是人类主要组织相容性复合体(MajorHisto-compatibityComplex,MHC)的表达产物,在免疫系统中主要负责细胞之间的相互识别和诱导免疫反应,调节免疫应答的功能。HLA-B27分子,属于主要组织相容性复合体I(MHCI)类分子,结构类同其他MHCI分子,由两条多肽链组成,一条A链或重链,分子量约为44@103,包括A1、A2、A3三个结构域;另一条B链或轻链即B2微球蛋白(分子质量约12@103),二者结合共同组成B27分子,其相对分子质量约56@

103。HLA-B27重链分子为一种穿膜蛋白,分为三部分:¹胞外区,含A1、A2和A3三个结构域,分别由1-90、90-182、182-274位氨基酸组成;º跨膜区,由274-313位氨基酸组成;»胞内区,有B*313-338位氨基酸组成,起信号传导作用。A1和A2构成一个抗原结构凹槽,在凹槽中有A、B、C、D、E、F共6个袋状结构,分别容纳结合抗原肽的P2、P3、P7、P8位氨基酸残基和两个末端残基深入的侧链,从而1 AS

AS是一种不同于类风湿性关节炎的疾病,主要影响中轴,骶髂关节受累是本病重要标志,临床表现以腰部疼痛、僵直不适为常见症状,同时可累及眼、肺、心血管、肾等多个器官及其他组织的慢性进展性自身免疫性疾病,类风湿因子阴性。该疾病的诊断主要依据临床症状和放射线检查,但早期由于受累关节未发生明显改变,容易漏诊或误诊,一般患者要在发病后7年左右才能被诊断,故早期诊断成为争取其良好预后的关键。20世纪70年代研究发现,HLA-B27与AS呈强相关,检测HLA-B27对AS的早期诊断的预防具有重要意义。Reiter综合征、银屑病性关节炎及肠病性关节