恩替卡韦治疗拉米夫定失败的乙型肝炎失代偿期肝硬化13例临床观察

・２１０２・　吉林医学２００８年１１月第２９卷第２２期　恩替卡韦治疗拉米夫定失败的乙型肝炎失代偿期肝硬化１３例临床观察　闫焕杰，孙海英（吉林省肝胆病医院，吉林长春１３００６２）　［关键词］　恩替卡韦；拉米夫定；乙型肝炎失代偿期肝硬化　我国是乙型肝炎的高发区，在慢性乙型肝炎患者中，肝硬　化失代偿的年发生率为３％　ｌ』，失代偿期肝硬化属晚期肝病，　病死率高，拉米夫定的广泛应用，显著提高了乙型肝炎失代偿　组比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１）。治疗组在治疗４周、８　周及１２周时ＴＢＩＬ复常率分别为３５．４６％（５／１３）、５３．８５％（７／　１３）、６９．２３％（９／１３），对照组治疗４周、８周、ｌ２周时ＴＢＩＬ复　期肝硬化患者的生存率，但随着治疗时间延长，易发生ＨＢ．　常率分别为１７．６５％（３／１７）、２９．４１％（５／１７）、２９．４１％（５／　ＶＹＭＤＤ耐药突变而引起耐药　』。恩替卡韦是新一代抗ＨＢＶ　药物，为鸟嘌呤核苷类似物　Ｊ，它对ＨＢＶ的复制有很强的抑　制作用，对初次使用的乙型肝炎患者具有极低的耐药率，对已　经产生ＹＭＤＤ变异的耐药病毒亦有良好的作用　Ｊ。本研究　为恩替卡韦对乙型肝炎失代偿期肝硬化患者应用１年的临床　观察。　１资料与方法　１．１一般资料：ｌ３例为２００５年一２００６年在我院住院部接受　治疗的乙型肝炎失代偿期肝硬化患者，诊断符合２０００年西安　失代偿期肝硬化的诊断标准，并排除同时感染ＨＩＶ、ＨＣＶ、　ＨＤＶ以及酒精性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病。接受过拉米　夫定治疗７２周以上，经实验室检查确诊为ＨＢＶ有ＹＭＤＤ变　异（试剂盒由杭州艾康生物科技公司提供）和病毒血症（荧光　ＰＣＲ定量法ＨＢＶＤＮＡ水平≥１０５拷贝／ｍ１）。以上１３例患者　接受恩替卡韦治疗。另将同期住院的１７例符合上述人选标　准但未接受恩替卡韦治疗的乙型肝炎失代偿期肝硬化患者作　为对照组。入选患者的性别、年龄、病史及肝功能状况经统计　学处理差异无统计学意义（Ｐ＜０．０５）。　１．２方法：治疗组，ｌ３例，停用拉米夫定，更改为恩替卡韦（博　路定美国施贵宝公司），０．５ｍｇ／ｄ，口服，疗程１年。对照组１７　例，继续使用拉米夫定，１００ｍｇ／ｄ，疗程１年。所有病例均给予　常规保肝药物（如谷胱甘肽及促肝细胞生长素等）治疗，不使　用其他抗病毒及免疫调节药物。　１．３观察指标：治疗第４、８、１２周及治疗４８周时分别采集静　脉血１０～２０ｍｌ，当日送我院中心实验室做肝功能、ＰＴＡ、乙肝　血清标志物及ＨＢＶ　ＤＮＡ检测。血清ＨＢＶ　ＤＮＡ采用荧光定　量ＰＣＲ的检测方法，试剂盒由深圳匹基生物工程有限公司提　供。ＨＢＶ标志物（ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓ、ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ）用ＥＬＩＳＡ　方法检测，试剂盒由北京万泰公司提供。治疗的过程中观察　并发症即腹水、消化道出血、肝性脑病、原发性肝癌的发生情　况。　１．４统计学方法：组间比较用基于线性回归的ｔ检验，应用　Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法检验比较两组差异是否有统计学意义。　２结果　２．１治疗过程中肝功能变化情况：治疗组在治疗４周、８周及　１２周时ＡＬＴ复常率分别为６９．２３％（９／１３）、７６．９２％（１０／１３）、　８４．６２％（１１／１３），对照组治疗４周、８周、１２周时ＡＬＴ复常率　分别为３５．２９％（６／１７）、４７．０６％（８／１７）、４１．１８％（７／１７），两　１７），两组相比差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１）。　２．２两组治疗结束时ＰＴＡ水平及白蛋白（ＡＬＢ）水平变化情　况：治疗组治疗４８周时ＰＴＡ上升０．３７％４－０．１２％，对照组治　疗４８周时ＰＴＡ上升０．１１％±０．０６％，两组相比差异有统计　学意义（Ｐ＜０．０５）。治疗组治疗４８周时ＡＬＢ上升（２．８　４－Ｉ．　１）ｇ／］，对照组治疗４８周时ＡＬＢ上升（１．１±０．６）　ｌ，两组相　比差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。　２．３两组治疗结束过程中ＨＢＶＤＮＡ水平变化情况：我院以　ＨＢＶＤＮＡ＜１０３拷贝／ｎｉｌ做为病毒清除标准，则治疗组治疗４８　周时病毒清除率为８４．６２％（１１／１３）。而对照组治疗４９周时　的病毒清除率为５．８８％（１／１７）。两组相比差异有统计学意　义（Ｐ＜０．ｏ１）。　２．４两组治疗过程中乙肝血清标志物变化情况：治疗组在治　疗４８周时ＨＢｅＡｇ阴转率及血清转换率为４５．４５％（５／１１）、　３６．３６％（４／１１），对照组该两项指标均为０。两组相比Ｐ＜　０．０１。　２．５治疗组在治疗过程中有１例患者出现消化道出血，２例　患者反复出现腹水，无死亡病例。对照组中有２例患者出现　消化道出血，２例患者出现肝性脑病，２例患者合并原发性肝　癌，５例患者反复出现腹水及自发性腹膜炎，死亡２例，占　ｌ１．７６％　３讨论　拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性已得到公　认，但长期接受拉米夫定治疗的患者中，出现变异和耐药的发　生率随用药时间的增加而升高。恩替卡韦是新一代核苷类似　物，可以强效抑制ＨＢＶ的复制　】，本研究总结了拉米夫定治　疗失败的１３例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者经恩替卡韦治　疗１年的临床观察结果，恩替卡韦组较继续使用拉米夫定组　显示出明显的优越性，治疗组在治疗１２周时ＡＬＴ复常率为　８４．６２％，对照组为４１．１８％，治疗组在１２周时ＴＢＩＬ复常率为　６９．２３％，对照组为２９．４１％。治疗组在治疗４８周时ＨＢｅＡｇ　阴转率及ＨＢｅＡｇ血清转换率分别为４５．４５％及３６．３６％，而对　照组无１例发生ＨＢｅＡｇ阴转情况。治疗组中有高达８４．６２％　的患者达到ＨＢＶ　ＤＮＡ清除。此外，恩替卡韦在并发症的发生　率及病死率方面也显示出了明显的优越性。本研究表明了恩　替卡韦治疗对拉米夫定失败的失代偿期肝硬化患者有良好的　疗效，给拉米夫定失败的失代偿期肝硬化患者带来了新的希　望，近年来国内外已有多篇类似的报道　Ｊ。虽然在细胞水平，　ＨＢＶ的ＹＭＤＤ变异株对恩替卡韦和拉米夫定有一定的交叉　吉林医学２００８年１１月第２９卷第２２期　・２１０３・　耐药，但是恩替卡韦对ＹＭＤＤ变异株的体外ＩＣ５０浓度，提高　ｍｅｎｔ（１ｏｎｇ　ｖｅｒｓｉｏｎ）［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００３，３９（Ｓｕｐｐ１）：ｓ３．　为对野生株的１Ｏ一３０倍，在一般情况下，口服恩替卡韦　［２］　斯崇文．核苷类似物抗乙型肝炎治疗的新进展［Ｊ］．中华　５０ｏ￣ｓ／ａ的血药浓度足以有效抑制ＨＢＶ的复制，所以对ＹＭ－　传染病杂志，２００５，１２：１１．　ＤＤ变异株依然有效。但该研究仅限于使用恩替卡韦１年的　［３］Ｓｈａｗ　Ｔ，Ｌｏｃａｍｉｎｉ　Ｓ．Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　结果，其长期用药的安全性及疗效有待进一步跟踪观察。　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｒｅｖ　Ａｎｔｉ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｔｈｅｒ，２００４，２：８５３．　［４］姚光弼，任红，王宝恩，等．恩替卡韦治疗拉米夫定失　４参考文献　败的慢性乙型肝炎患者多中心、随机、双盲对照临床研究［Ｊ］．　［１］　ＥＡＳＬ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ．　中华内科杂志，２００５，３：２．　１３～１４　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ．２００２　Ｇｅｎｅｖａ．Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｓｔａｔｅ－　［收稿日期：２００８—０６—２２编校：李晓飞郑英善］　脑出血早期继续出血的临床与ＣＴ特点　申香玉，田东（敦化市医院，吉林敦化１３３７００）　［关键词］　脑出血；早期出血；临床与ＣＴ　传统观念认为高血压性脑出血的形成过程是短暂的（２Ｏ　脑出血后早期继续出血与再出血不同，再出血是指一次　一３０ｒａｉｎ），早期脑出血患者病情加重是由于脑水肿等因素所　出血完全停止后，血管再一次破裂出血，而继续出血是指一次　致。随着ＣＴ的广泛应用，临床上发现部分脑出血患者在发病　出血不断发展，在一定时间内血液成分从病变血管不断渗漏　后～段时间还存在继续出血。为了探讨脑出血后早期继续出　的过程。脑出血早期继续出血发生时间目前尚无一致意见，　血的临床与ＣＴ特点，现将我院２０００年１月一２００８年５月收　有人认为一般不超过２４ｈ…。脑出血继续出血的判定依靠头　治的５５例脑出血患者发生早期继续出血的情况分析报告如　部ＣＴ检查，根据Ｂｒｏｔｔ等　建议的标准，将先后两次头部ＣＴ　下。　血肿体积扩大超过３３％的患者诊断为继续出血。　脑出血后早期继续出血的发病率报道不一，Ｆｕｊｉｉｓｕ等　Ｊ　１临床资料　对１０７例患者分别于发病后６ｈ和１２ｈ内头部ＣＴ复查，继续　１．１一般资料：本组５５例脑出血患者，男３８例，女１７例，年　出血发生率２０％。尹延河等　对２０６例脑出血患者于入院　龄３５～７８岁，平均５８．５岁，既往均有高血压病史，病程３—２０　２４ｈ内、１周内、２周内做头部ＣＴ动态观察，发现继续出血的　年不等，有脑出血家族史２０例，糖尿病病史１３例，冠心病病　发生率为１６％。本组５５例早期继续出血的脑出血患者，占同　史９例，高脂血症２７例，长期大量饮酒者３２例（每天平均饮　期住院的２４．３％。关于脑出血早期继续出血的发生时间，Ｊ０－　白酒１５０ｇ左右，５—２０年）。　ｓｅｐｈ等　认为主要发生在发病６ｈ以内，尹延河等　的研究结　１．２临床表现：５５例患者均急性起病，于发病１—１０ｈ入院。　果有６０．６％发生在发病２４ｈ，２７．３％发生在１周内，１２．１％发　人院时神志清醒３５例，嗜睡１３例，浅昏迷５例，中度昏迷２　生在２周内。褚晓凡等　统计有６１．５４％发生在２４ｈ内，　例，均有不同程度的头痛、恶心、呕吐和偏瘫，血压１８０～２５０／　２６．９２％发生在１周内，１１．５４％发生在１周以上。本组资料显　１１０—１３０ｒａｍ　Ｈｇ（１ｍｍ　Ｈｇ＝０．１３３ｋＰａ）。心电图示窦性心动过　示，早期继续出血均发生在４８ｈ内，２４ｈ以内的患者占５９．６％。　缓伴心肌缺血２８例，白细胞增高２９例，血糖增高２ｌ例，血脂　脑出血早期继续出血的直接原因是病变部位血管存在活　增高３８例，血小板、凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、肝功、　动性出血　，与多种原因有关。高血压对脑出血的发生无疑　肾功均正常。全部病例均于人院第一时间头部ＣＴ扫描，其中　起着非常重要的作用，本组５５例患者均有高血压，而且在发　基底节出血３２例，丘脑１５例，脑叶６例，小脑２例。出血量　病后患者的血压大多数持续在１８０／１１０　ｍｍ　Ｈｇ以上，使用降　８．５—６５ｍｌ，平均３１．５　Ｉｌｌｌ。血肿形态：首次头部ＣＴ扫描不规　血压药效果不好，提示血压显著升高不易控制的患者更容易　则形３８例，规则形１７例。入院后症状和体征均是不同程度　发生继续出血。国外有的研究指出，血肿形态不规则可导致　的进行性加重，患者剧烈呕吐，多为咖啡样胃内容物，烦躁不　继续出血，本组５５例，其中血肿形态不规则者３８例，占　安，意识状态由清醒逐渐转为昏迷，肢体也由非瘫痪转为瘫痪　６７．２％。出血部位亦与脑出血早期继续出血有密切关系，本　或瘫痪加重，血压持续不降，复查ＣＴ出血量在原有基础上增　组５５例脑出血患者，出血部位在基底节和丘脑者４７例，占　加２５—５２ｍｌ，平均３２ｍｉ，首次ＣＴ距第２次ＣＴ扫描２—１６ｈ。　８５．４％，可能与其邻近脑室，压力梯度较大，容易发生早期活　１．３治疗及预后：全部病例人院后均给予吸氧、降颅压、改善　动性出血而难于止血有关。另外，既往长期大量饮酒也是影　脑代谢、维持水电质平衡、调节血压、防治并发症等综合治疗，　响早期继续出血的一个重要原因，本组长期大量饮酒者３２　复查ＣＴ后继续内科保守治疗３８例，行微创血肿清除术１７　例，占总数的５８．１％，可能因为长期大量饮酒导致肝功能损　例。好转４２例，死亡１３例。　害，凝血功能下降，从而引起早期继续出血。　另外，我们仔细研究了全部患者的头部ＣＴ亦发现了一个　２讨论　特点，所有发生早期继续出血患者的首次头部ＣＴ的血肿，周