头孢克肟片工艺研究与优化

张魁鹏

【摘 要】目的：确定头孢克肟片处方及生产工艺，使所制备样品与参比制剂生物等效。方法：将质量源于设计理念应用于本品处方及工艺开发中，为保证产品质量，采用粉末直接压片方法制备样品，在中试阶段与参比制剂进行生物等效性试验，并对所制备样品与参比制剂进行对比研究。结果：所确定处方及制备工艺可行，与参比制剂生物等效，产品质量与参比制剂一致。 【期刊名称】《黑龙江科技信息》 【年(卷),期】2015(000)022 【总页数】1页(P73-73)

【关键词】生物等效;参比制剂;工艺 【作 者】张魁鹏

【作者单位】黑龙江省食品药品监督管理干部学校，黑龙江 哈尔滨 150076 【正文语种】中 文

仿制药质量一致性评价相关工作正在进行，我们对市场上销售的头孢克肟片进行抽样并与参比制剂进行一致性对比研究，结果发现部分厂家样品与原研制剂溶出行为由较大差异，很难保证生物等效。头孢克肟为三代口服头孢菌素类药物[1-2]，在临床应用较广泛，我们参照原研制剂处方对头孢克肟片进行工艺研究，采用质量源于设计理念进行相关研究工作，在中试放大后进行生物等效性研究，所制备样品与

参比制剂生物等效，产品质量等同。 1 试药与对照品

头孢克肟片参比制剂 来源：美国，头孢克肟片对照品（批号：130503-201205，规格：100mg） 来源：中国食品药品检定研究院 2 参比制剂分析

参照药品（RLD）规格为200mg，于19年4月在美国获得批准，为三代头孢菌素类药物，参照药品为包衣无刻痕速释片剂。患者体内Tmax中位数为4小时，在24小时内50%以原形药物从尿中排出。参照药品的体外释放呈快速溶出。根据药品说明书并对药品的逆向工程分析，200mg头孢克肟片片芯的处方组成为磷酸氢钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁。包衣层处方为羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000及二氧化钛。 3 溶出度测定方法

对参照药品进行溶出曲线考察，溶出介质选择0.1mol/L盐酸、水、pH4.5缓冲液和pH6.8缓冲液。对参照药品进行溶出曲线研究，建立相关数据，为供试品处方及工艺研究提供参考（供试品与参照药品的溶出曲线应一致）。 4 工艺研究与优化

4.1 原辅料相容性研究。对原辅料相容性进行研究，通过对固态辅料和原料药1：1比例的二元混合物高效液相色谱分析[3]，评价原辅料相容性。结果原辅料相容性良好，考虑到原辅料来源不同会对产品质量有一定影响（原料来源药保证原料杂质谱与参比制剂一致），我们固定供应商，并对供应商进行审计，建立供应商档案。 4.2 处方及工艺开发。4.2.1 原料药的粒度选择。头孢克肟为低溶解低渗透性药物，属于B C S分类系统第Ⅳ类，较大原料药粒度显著降低溶出度并对体内药物释放产生不利影响，采用计算机模拟确定原料d 50，结果表明30 μm或者更小的d 50符合要求，仿制药与参照药品的药动学特征基本一致。4.2.2 工艺筛选。最初，采

用湿法制粒制备样品，但发现湿法制粒及干燥过程中有关物质[3]有增加趋势，因此排除了湿法制粒。参照相关文献[4-6]，采用干法辊压制粒机进行干法制粒，可降低药物颗粒分层的风险，因此选择干法制粒。4.2.3 处方研究。对处方中各成分量进行初始风险评估，对影响药品质量的关键属性进行评估，初始风险评估见表1。处方开发集中在初始风险评估中所确定的高风险变量，处方研究评估原料药粒度分布、淀粉/微晶纤维素比例和磷酸氢钙用量对成品质量可能产生的影响。磷酸氢钙用量在3%到6%之间，原料d 50分别为6 μm、12 μm和24 μm，采用全析因三中心点（23）的实验设计来研究。结果原料占处方比例为45%，磷酸氢钙用量为4%、淀粉/微晶纤维素比例为2：1（50%）、硬脂酸镁为1%（内加与外加各0.5%）。4.2.4 干法辊压制粒前工艺开发。风险评估确定干法辊压制粒前混合和润滑步骤对片剂含量均匀度影响的风险高，混合均匀度被确定为一个关键质量属性（原料粒度、转数及混料机装料水平为高风险因素）。为测定混合均匀度，在特定转速结束时，在8个指定位置取样测定，结果总体含量在98.5%～100.4%之间，符合要求。为保证产品质量，在生产过程中采用在线近红外法确定混合终点（%R S D＜5%）。根据多批次检测结果，表明近红外法检测可行。对混料机装料水平进行考察，结果表明装量水平在40%～75%之间不会对混合均匀度产生不良的影响。因此，原先确定的高风险因素的原料粒度、转数及混料机装料水平风险等级可由高将为低，生产过程中可控。4.2.5 辊压制粒和一体化整粒的开发。干法制粒步骤影响含量均匀度和溶出度的风险被确定为高风险，本法使用WP 120干法辊压制粒机，将薄片密度、颗粒粒度分布、流动性和含量均匀度定为制粒和整粒步骤的关键质量属性。通过相关研究，选择1mm的筛目孔径整粒，辊压和辊隙可接受范围分别为30-70 b a r和1.5-2.4mm。4.2.6 压片工艺开发。在压片过程中保证溶出度和含量均匀度符合规定，使相应风险等级降至最低。对饲粉器桨速、压片速度、主压压力、薄片相对密度进行筛选，结果30-50 r pm范围内压片速度对溶出未产

生影响，薄片相对密度在0.65-0.82范围内变化可接受。压片过程中控制其它指标有脆碎度和硬度，应符合规定。4.2.7 包衣。包衣层处方为羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000及二氧化钛。对处方量进行筛选，对包衣机参数（转速、喷料速度、温度）进行筛选与优化，确定相应参数，确定包衣剂用量为片剂重量3%～3.5%，在此剂量下对溶出速度无影响。4.2.8 工艺放大与评价。按照确定处方工艺参数制备三批中试样品，对所制备样品与参比制剂的各项考察指标进行对比研究，对有关物质、溶出度进行详细方法学对比研究，有关物质对比研究结果表明降解产物一致，杂质谱一致。溶出度对比研究结果表明在不同介质中溶出曲线均与参比制剂一致。对所制备样品与参照药品进行生物等效性[3]对比研究，结果供试品与参照药品Cmax和AUC比值均在0.9和1.1之间。稳定性研究结果表明供试品及参照药品各项考察指标变化趋势一致。

表1 初始风险评估药品CQA 原料药粒度分布 磷酸氢钙用量 淀粉/微晶纤维素比率 硬脂酸镁用量处方变量含量 中 低 低 低溶出度 高 低 中 中有关物质 低 低 低 低 5 讨论

按照仿制药质量一致性要求，采用质量源于设计理念，对头孢克肟片处方及工艺进行筛选与研究，对参数进行优化，采用干法制粒可防止有关物质降解，工艺简单，重现性好，所制备样品质量与参照药品一致，生物等效，符合仿制药质量一致性评价要求。 参考文献

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