医学遗传学分章重点总结

掌握：

1. 遗传病概念： 因遗传因素而致的疾病称遗传性疾病，简称遗传病。

2. 分类 ：单基因病(monogenic disease / single-gene disorders) 、多基因病(polygenic disease) 、线粒体病

(mitochondrial genetic disorders) 、染色体病(chromsome disorders) 熟悉：遗传性疾病研究方法 ： 1. 群体普查法 2. 系谱分析法 3. 双生子法 4. 种族差异比较法

5. 疾病组分分析(component analysis) 6. 伴随性状研究 7. 染色体/基因分析 了解：

医学遗传学分科和发展简史

第二章 DNA 分子的结构与特征

掌握：遗传的分子基础 熟悉：DNA分子的结构及特点

(一) DNA是遗传物质

所有生物细胞内都有核酸，并发现核酸可分为脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA) 和核糖核酸(ribonucleic acid, RNA) ，DNA主要存在于细胞核内，少量存在与线粒体中。RNA主要存在于细胞质中。 (1928年，Griffith发现肺炎球菌转化现象，1944年，Avery等用实验证实引起肺炎球菌转化的物质是DNA。1952年，Hershey研究噬菌体感染大肠杆菌再次证明DNA是遗传物质。1953年，Waston和Crick提出了DNA双螺旋结构模型，阐明了DNA作为遗传物质的结构基础。)

1.DNA特征

(1) 普遍存在 DNA普遍存在于自然界除RNA病毒以外的各种生物细胞中。 RNA病毒中的RNA起到DNA

类似的作用

(2) 结构稳定 同一物种各组织的DNA结构相对稳定，能改变DNA结构的因素可引起遗传性状的相应改变。 (3) 数量恒定 ①同一物种各组织细胞中，DNA数量基本一致。数量变化也表现出恒定规律。②细胞有丝

前DNA含量加倍，后又恢复到原来水平。③生殖细胞经过减数形成配子，DNA含量为体细胞一半，雌雄配子结合后DNA数量又恢复到原来水平。

(1944年， Avery等人用实验证明DNA是遗传物质.将致病菌的DNA、蛋白质、荚膜多糖提取出来，分别与非致病菌混合，只有DNA具有转化作用，使非致病菌变成致病菌。转化效率与DNA纯度正相关。若事先用DNA酶处理提取物，则不能实现转化。) (二)

DNA结构

DNA结构的基本单位是核苷酸(nucleic acid)，每个核苷酸由1个磷酸、1个五碳糖(戊糖)和1个碱基3部分组成。DNA分子中的核苷酸所含五碳糖为2’-脱氧-D-核糖(2’-deoxy-D-ribose)，称为脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)。而核苷酸所含五碳糖为非脱氧的D-核糖(D-ribose)构成的核苷酸链，称为核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)。两种戊糖结构上的微小差异使DNA和RNA的理化性质出现很大差异，DNA更加坚硬，在碱性条件下不易水解。（1）碱基(base)构成核苷酸的碱基分为嘌呤(purine) 和嘧啶(pyrimidine)二类。 嘌呤有腺嘌呤(adenine，A)和鸟嘌呤(guanine, G)，DNA和RNA中均含有这二种碱基。嘧啶有胞嘧啶(cytosine, C)，胸腺嘧啶(thymine, T) 和尿嘧啶(uracil, U)。胞嘧啶存在于DNA和RNA中，胸腺嘧啶只存在1、化学组成

于DNA中，尿嘧啶则只存在于RNA中。

嘌呤环上的N-9或嘧啶环上的N-1是构成核苷酸时与核糖(或脱氧核糖)形成糖苷键的位置。

此外，核酸分子中还发现数十种修饰碱基(themodified component)，又称稀有碱基(unusual component)。它是上述五种碱基环上的某一位置被一些化学基团(如甲基化、甲硫基化等)修饰后的衍生物。一般这些碱基在核酸中的含量稀少，在各种类型核酸中分布不均一，如DNA中的修饰碱基主要见于噬菌体DNA，RNA中以tRNA含修饰碱基最多。

（2）核苷 由D-核糖或D-脱氧核糖与嘌呤或嘧啶通过糖苷键连接组成的化合物。核酸中的主要核苷有八种。 （3）核苷酸(nucleotide) 是核苷与磷酸残基构成的化合物，即核苷的磷酸酯。核苷酸是核酸分子的结构单元。核酸分子中的磷酸酯键是在戊糖C-5’和C-3’所连的羟基上形成的，故构成核酸的核苷酸可视为5’-核苷酸或3’-核苷酸。DNA分子中含有A, G, C, T四种碱基的脱氧核苷酸；RNA分子中含A, G, C, U四种碱基的核苷酸。不同核苷酸的主要差别在于碱基。 2. 分子结构 （1）一级结构

核酸是由众多核苷酸聚合而成的多聚核苷酸(polynucleotide)链式线性分子，相邻二个核苷酸之间的连接键即3’, 5’-磷酸二酯键。这种连接可理解为核苷酸糖基上3’位羟基与下游相邻核苷酸5’ 位磷酸残基之间，以及核苷酸糖基上的5’位磷酸残基与上游相邻核苷酸的3’ 羟基之间形成的两个酯键。多个核苷酸残基以这种方式连接而成的链式分子就是核酸。无论是DNA还是RNA，其基本结构都是如此，故又称DNA链或RNA链。分子链是有方向的，5’末端为磷酸，3’末端为羟基。

寡核苷酸(oligonucleotide) 一般是指二至几十个核苷酸残基以磷酸二酯键连接而成的线性多核苷酸片段。（这是与核酸有关的文献中经常出现的一个术语，在使用这一术语时，对核苷酸残基的数目并无严格规定，在不少文献中，把含有三十甚至更多个核苷酸残基的多核苷酸分子也称作寡核苷酸。寡核苷酸可由仪器自动合成，它可作为DNA合成的引物(primer)、基因探针(probe)等，在分子生物学研究中具有广泛的用途。）

DNA和RNA单链都是由一个一个的核苷酸头尾相连而形成的。 RNA 多聚核苷酸链一般以单链形式存在，而DNA多聚核苷酸链则一般以双链形式存在。RNA平均长度大约为2000个核苷酸，而人的DNA却是很长的，人DNA全长约有3X109个核苷酸对，每条染色体含一个DNA分子链，含5千万致5亿不等的核苷酸对。 （2）二级结构

DNA分子是由2条平行的多核苷酸链围绕同一中心轴构成的右手双螺旋结构(B型)。链的骨架由糖-磷酸重复单位构成，碱基向螺旋内部延伸，位于螺旋内部。多核苷酸的方向由磷酸二酯健的走向决定，一条从5’3’，另一条从3’5’ ，两条链呈反向平行排列(antiparallel)。平行链上伸向内部的碱基彼此形成氢键相连，碱基间严格遵循G 与C配对(G≡C)，A与T配对(A=T)的原则。 3. 双链互补结构的意义

（1）DNA链上不同核苷酸分子差异部位是碱基，不同碱基的排列组合包含了相应的遗传信息，碱基位于骨架双链的内部，使遗传信息免受各种理化因素的影响。

（2）双链结构本身较好地保障了遗传信息的稳定储存和传递。双链中的每一条链都可以用对方或自身作为膜板，按照碱基互补原则合成一条与自身相同或互补的新链。互补的双链分别含有一套完整的遗传信息 （3）当知道一条DNA链的碱基排列顺序后，可推测出它的互补链的碱基排列顺序(序列)。 （4）双链互补是许多DNA分析技术的理论基础，如探针杂交，聚合酶链反应等。 4. 分子特性

（1）核酸呈酸性，粘度大，能吸收紫外光，最大吸收峰为260nm

（2）具有变性复性能力，DNA双链分子碱基间的氢键结合是可逆结合。 ① 碱基间氢键被解开，互补DNA双链变为两条单链的过程称为变性。

引起DNA变性的因素主要有高温、强酸强碱、有机溶剂等。DNA变性后，性质发生改变，如电泳行为改变，对260nm紫外光的吸收度增加(增色效应)，旋光性下降，粘度降低，生物学功能丧失或改变等。

对DNA溶液进行加热， DNA溶液对260nm波长光的吸收度随温度升高而变化，在低温区和高温区变化都慢。使DNA溶液吸光度达到最大值一半时的温度，称为DNA的变性温度或融解温度(Tm)。Tm的高低与DNA分子中G+C的含量有关，G+C的含量越高，则Tm越高。

② 解链后的DNA单链与互补序列通过碱基间氢键形成互补双链的过程称为复性。 ③ DNA分子上的磷酸二酯键断裂，使DNA链断裂，DNA被降解。

两条来源不同的单链核酸(DNA或RNA)， 当它们的碱基序列互补或接近互补时，在一定条件下可互补结合成双链，形成新的杂种双螺旋，这一现象称为核酸的分子杂交。核酸分子杂交可以是DNA-DNA，也可以是DNA-RNA杂交。不同来源的，具有互补碱基顺序的核酸片段称为同源序列。利用核酸的分子杂交，可以用已知序列的寡核苷酸确定或寻找不同物种中具有同源顺序的DNA或RNA片段。所用的已知序列寡核苷酸一般要标记上示踪物，称为探针。 DNA损伤与修复

各种理化因素可造成DNA损伤，对损伤的DNA，生物通过三种方式进行修复，有光修复、切除修复和复制后修复(重组修复)。

第三章 基因表达与

掌握：基因的概念；结构基因的结构特点；半保留复制、转录、翻译等概念；中心法则；基因突变的概念及机理。

熟悉：基因表达的。 了解：人类基因组结构。 一、

生物单个成熟生殖细胞(单倍体细胞)DNA分子上的全部基因总和称为基因组(geneome)，人类DNA分为核内DNA和线粒体DNA，人类基因组包含核基因组和线粒体基因组。人单个体细胞含有来自父源和母源的两个基因组。 人类核基因组由约30亿个碱基对按一定排列方式构成。DNA分子中的碱基排列顺序称DNA序列，人基因组中约有60%-70是单拷贝或低拷贝序列，30%-40%是中度或高度重复的序列。编码蛋白的序列主要是单拷贝或低拷贝序列。

根据DNA序列的功能、在基因组中的拷贝数、碱基排列特点等可将基因组DNA序列进行人为分类。

1. 核基因组

（1）单一序列(unique sequence) 在基因组中仅有一个或少数几个拷贝。大多数编码蛋白质(酶)的结构基因属这种结构形式，但只占单一序列中的很少部分。

单一序列中，含有编码蛋白质氨基酸序列遗传密码的DNA序列称结构基因，对编码序列的编码蛋白质活动进行调节和控制的序列称为基因。基因序列可长可短，可单拷贝或多拷贝存在于基因组中。当在基因组中出现很多个序列结构与功能相同或相近的拷贝时，把这些序列称为多基因家族(基因簇)或基因超家族(基因家族) 。基因家族一般是由一个共同的祖先基因经过重复和变异而形成。

（2）重复序列(repetitive sequence) 在基因组中有许多拷贝数。可把它细分为高度重复序列、中度重复序列、基因家族、基因簇。

重复序列的基因家族中，一种类型是一个基因的几乎相同多个拷贝序列成簇地排列在同一染色体上，形成一个基因簇。它们同时发挥作用合成某些蛋白质。（如珠蛋白基因簇有5个相关基因，排列在16号染色体短臂上，珠蛋白基因簇有6个相关基因，排列在11号染色体短臂上。两种珠蛋白基因序列高度一致，由一个祖先基因经过重复而来。合成的肽链共同构成血红蛋白。）另一类是多个拷贝成簇地分布在不同的染色体上，这些成员的序列可有些不同，它们编码一组相关的蛋白。（如微管蛋白基因家族中，微管蛋白2、微管蛋白T1、微管蛋白T2 的基因分别位于2、17和6号等不同染色体上，功能都是编码微管相关蛋白。）

假基因(pseudogene) 多基因家族中，一些拷贝不产生蛋白质，但其序列与产生蛋白质的基因非常相似。相当于基因的无功能拷贝，称为假基因。它们与有功能的基因有同源性，起初可能是有功能的基因，以后由于发生突变丧失了活性。（ 如珠蛋白基因簇的假基因与基因相比，只是失去了内含子。其可能是由于活性基因的mRNA经过逆转录成为cDNA，再整合到基因组而形成。）假基因可与功能基因连锁或通过染色体易位或作为转座子的一部分，从一个部位转移到另一部位。

人类基因组

串联重复序列 基因组中局限性或分散存在的由一定DNA序列串联重复排列的重复结构。串联重复序列不编码蛋白质。串联重复序列的重复次数个体差异大，遗传多样性研究与应用中，较多选择测定这类DNA结构。

卫星DNA 长度可达几百kb的串联重复序列，密度梯度离心基因组DNA时，DNA主带旁出现的“卫星”DNA，分布在染色体的着丝粒等。在着丝粒起结构性作用。

小卫星DNA 长度20kb左右的一类串联重复序列。端粒就是由几百个5’-TTAGGG-3’首尾相连的重复序列构成。在DNA复制中起作用。

微卫星DNA 由1至几个bp重复数十次形成的重复序列。功能尚不清楚。基因组作图中被用来作为遗传和物理标记。每个个体有自己独特的微卫星DNA “遗传图像”，可用来作为识别个体的DNA标记。

分散重复序列 相同的DNA序列分散大量存在于基因组中。其中长度在几百~几千bp，基因组中拷贝数为几十~上百万。其中有一类称为短分散核元件(short interspersed nuclear element, SINE)，如Alu序列，300bp长，人基因组中约有50万个拷贝，约隔5kb有一个，其功能与基因表达的有关。另一类称为长分散核元件(long interspersed nuclear element, LINE)，长度在5000-7000bp，基因组中拷贝数几百致几万个，如LINE-1序列(Kpn重复序列)，6000bp长，编码一个逆转录酶。

反向重复序列(inverted repeat sequence) 也称倒位重复序列。是两个顺序相同的互补拷贝在同一条链上反向排列而成，两个互补拷贝共价相连。当两个互补序列之间有间隔序列时，可以形成链内碱基配对，产生十字形结构。如两个互补序列之间没有间隔序列而直接相串联，称为回文结构(palindrme)。反向重复序列单独或与其它重复序列一起分散在基因组中。每个反向重复序列长约300bp。基因组中约相隔12Kb出现一个。其功能可能与终止子的形成有关。

2. 线粒体基因组

线粒体DNA为16569bp形成一环形结构，结构紧凑，编码呼吸链中的蛋白质、酶、rRNA、tRNA等。 二、

遗传学角度，基因是遗传信息携带者，是生物的遗传物质，是遗传的基本单位，即突变单位、重组单位和功能单位；分子生物学角度，基因是负载特定遗传信息的DNA分子片段，在一定条件下能够表达这种遗传信息，产生各种RNA和蛋白质，实现特定的生理功能。

1909年，Wilhelm Johansen使用基因来描述传递和表达特定生物性状的可遗传因子，未描述它的遗传理论和物质基础。20世纪上半叶，逐渐认识到，基因的功能是编码酶，一个基因编码一个酶；基因定位于染色体上并且在物理上连锁；DNA是遗传物质。进一步的研究发现，不是所有的基因都编码酶，一些基因编码功能性肽链，有些基因编码功能性RNA分子(如tRNA和rRNA)。

病毒中基因是RNA，不是DNA。

基因中的信息可被选择性产生一种以上的产物和功能。一个基因可同时影响多个性状——基因的多效性，多个基因可相互合作控制同一个性状。

1. 基因的特性

（1）基因可自体复制 基因通过DNA半保留复制而产生与自身相同的基因。

（2）基因决定性状 基因通过转录和翻译决定多肽链的氨基酸顺序，从而决定某种酶或蛋白质的性质，最终表达为某一性状。

（3）基因可突变 基因虽很稳定，但也会发生突变。一般来说，新的突变等位基因一旦形成，就可通过自体复制，在随后的细胞中保留下来。

2. 基因的类别与结构

（1）结构基因(structural gene) 是指能决定多肽链(蛋白质)或酶分子氨基酸顺序的基因。结构基因的突变可导致编码蛋白质(或酶)一级结构的改变或引起蛋白质(或酶)质量的改变。

（2）基因(regulator and control gene) 是指可调节控制结构基因表达的基因。基因的突变可以影响一个或多个结构基因的功能，或导致一个或多个蛋白质(或酶)数量的改变。

基因结构

人类基因包括4个区域

 编码区 包括外显子与内含子。

大多数真核生物的基因为不连续基因(interrupted/discontinuous gene)。基因的编码顺序在DNA分子上被非编码顺序所隔开，形成嵌合排列的断裂形式，也称断裂基因(splite gene)。编码的顺序称为外显子(exon)，是基因表达为多肽链的部分；非编码顺序称为内含子(intron)，或称插入顺序(intervencing sequence, IVS)。

一般每个结构基因都由若干个外显子和内含子组成，但外显子和内含子的关系不是完全固定不变的。内含子可转录为RNA，在形成成熟mRNA过程中被剪切掉，不作为编码蛋白质的序列，其所在位置也被称为非翻译区(untranslated region, UTR)。基因的内含子和外显子数量可多可少，内含子的核苷酸数量可比外显子多。如人血红蛋白珠蛋白基因约1700bp，假性肥大型肌营养不良(DMD)的基因全长约230kd，含75个外显子和74个内含子。

 前导区 位于编码区上游，相当于RNA5’末端非编码区(非翻译区) 。  尾部区 位于编码区下游，相当于RNA3’ 末端非编码区 (非翻译区)。  区 包括启动子、增强子、终止子等。

基因编码区的两侧也称为侧翼序列。在第一个外显子和最末一个外显子的外侧是一段不被翻译的非编码区，称为侧翼序列。侧翼顺序含有基因顺序，对该基因的活性有重要影响。

构成基因的两条DNA链中，一条链为编码链(coding strand)，其碱基序列储存着遗传信息。另一条链为模板链(template strand)，是合成RNA的模板，它与编码链互补，也称反密码链。

在显示基因结构时，通常只写编码链，并把5’端放在左边。基因中某结构位点(如转录起始点)的5’端区域称为该位点的上游， 3’端区域称为该位点的下游。以该位点为原点(0)，上游碱基以-bp表示，下游碱基以+bp表示。

外显子-内含子接头 每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的一致顺序，即内含子5’端大多数是GT开始，3’端大多是AG结束，称为GT-AG法则，是普遍存在于真核基因中RNA剪接的识别信号。

启动子(promoter) 能被RNA聚合酶识别、结合并启动基因转录的一段DNA序列。通常位于转录起始点上游。

不同的启动子序列不同，与RNA聚合酶的亲和力不同、启动转录的频率高低不同。有的启动子可被RNA聚合酶直接识别并启动转录。有的启动子在被聚合酶结合时需要有蛋白质辅助因子存在，蛋白质因子能够识别与该启动子顺序相邻或甚至重叠的DNA顺序。

（1）TATA框(TATA box) 在人类许多基因转录起始点上游-25~ -30bp处有一段高度保守序列，TATA A ，能与转录因子TFII结合，被 RNA聚合酶II识别启动转录。

（2）CAAT框(CAAT box) 位于转录起始点上游-70 ~ -80bp处有一段高度保守的序列，GG CAATCT，能与转录因子CTF(CAAT结合因子) 结合，提高转录效率。

（3）GC框(GC box) 含有的顺序是GGCGGG，它也是某些启动子中的共同顺序。常有几个拷贝GC盒存在于同一个启动子中，而且方向往往不定。转录因子Sp1则能与GC盒结合，促进转录。

此外，RNA聚合酶Ⅲ负责转录tRNA和5srRNA，等，其启动子位于转录的DNA顺序中，称为下游启动子。 核心启动子元件(core promoter element) 指RNA聚合酶起始转录所必需的最小的DNA序列，包括转录起始点及其上游－25 ~－30bp处的TATA盒等。核心元件单独起作用时只能确定转录起始位点和产生基础水平的转录。 上游启动子元件(upstream promoter element) 包括通常位于－70bp附近的CAAT盒和GC盒、以及距转录起始点更远的上游元件。这些元件与相应的蛋白因子结合能提高或改变转录效率。

增强子(enhancer) 是一种能够提高转录效率的顺式元件，位于真核基因转录起始点的上游或下游，提高同一条DNA链上基因转录效率，可在转录起始点上下游3kb或更远。作用与其序列的正反方向无关，将增强子方向倒置依然能起作用。而将启动子倒置就不能起作用。要有启动子才能发挥作用，没有启动子存在，增强子不能表现活性。但增强子对启动子没有严格的专一性，同一增强子可以影响不同类型启动子的转录。具有组织或细胞特异性。

终止子(termianator) 在一个基因的末端往往有一段特定顺序，它具有转录终止的功能。终止子的共同顺序

特征是在转录终止点之前有一段回文顺序，约7-20核苷酸对。回文顺序的两个重复部分由几个非重复碱基对隔开，回文顺序的对称轴一般距转录终止点16-24bp。在回文结构的下游有一个的聚腺苷酸(poly A)附加信号。多聚腺苷酸(poly A)附加信号在DNA分子中形成A-T对，回文结构和A-T对转录后，形成的RNA具有发夹结构，并具有与A互补的一串U，发夹结构可阻止RNA聚合酶的移动。A-U之间氢健结合较弱，RNA/DNA杂交部分易于拆开，这样对转录物从DNA模板上释放出来是有利的，也可使RNA聚合酶从DNA上解离下来，实现转录的终止。

三、基因的功能

1遗传信息(密码)的储存 特定的核苷酸三联体构成了遗传密码。遗传密码具有4个特点： 通用性 遗传密码几乎通用于整个生物届 兼并性 某些氨基酸可由两种以上的密码子编码

方向性 mRNA中的密码子是由5’3’方向排列的，翻译过程沿mRNA 5’3’进行。

起始密码和终止密码 个密码子中，AUG除代表蛋氨酸或甲酰蛋氨酸外，当其位于mRNA 5’端启动部位时，兼有蛋白合成启动信号的作用。UAA、UGA、UAG均不编码特定的氨基酸，是肽链合成的终止信号，称终止密码。

2遗传信息的倍增和传代 通过DNA分子的自我复制及在子细胞中的再分配实现。

DNA复制过程中，超螺旋结构状态的DNA被解旋酶松弛，在解链酶作用下，DNA双链解开，解链后的两条DNA单链都被作为膜板链，以RNA作为引物，按碱基互补原则， 从RNA引物3’端开始，在DNA聚合酶和DNA连接酶作用下，将游离的三磷酸脱氧核糖核苷连接到膜板链上，形成新的互补链。新合成的单链分子的碱基序列相当于膜板链原来的互补链，与膜板链完全互补。新形成的两个DNA分子中，每个DNA的一条链来自亲代DNA，另一条链则是新合成的，这种复制方式称为半保留复制。

DNA双螺旋的两条链是反向平行的，在复制起点处两条DNA链解开成单链时，一条是5’3’方向，另一条是3’5’方向。以这两条链为模板时，新生链延伸方向一条为3’5’，另一条为5’3’。但生物细胞内催化DNA聚合的酶都只能催化5’3’延伸。

在复制起点两条链解开形成复制泡(replication bubbles)，DNA向两侧复制形成两个复制叉(replication forks)。以复制叉移动的方向为基准，一条模板链是3'5'，以此为模板进行的新生DNA链的合成沿5'3'方向连续进行，这条链称为前导链(leading strand)。另一条模板链的方向为5'3'，以此为模板的DNA合成也是沿5'3'方向进行，但与复制叉前进的方向相反，而且是分段，不连续合成的，这条链称为滞后链(lagging strand)，合成的片段即为冈崎片段。冈崎片段以后由DNA连接酶连成完整的DNA链。这种前导链的连续复制和滞后链的不连续复制在生物界是普遍存在的，称为DNA合成的半不连续复制。

真核生物的DNA复制同时从多个起点启动，一个复制起点开始进行的DNA复制区域称为复制子(replicon)或复制单位(replication unit)。人基因组中约有1万个复制起点(origin of replication)。

在DNA复制开始时，需要一系列蛋白因子参与，他们相互作用形成引发体(primosome)。引发体能识别DNA复制起点位置

复制启动后，在复制叉处形成了以两套DNA聚合酶Ⅲ全酶分子、引发体和螺旋构成的类似核糖体大小的复合体，称为DNA复制体(replisome)。

3遗传信息的表达 通过将DNA分子上的遗传信息转录成mRNA；再由mRNA信息翻译成蛋白质(酶)；最后，由

这些具有各种生物活性的蛋白质实现生物功能和性状。

依赖于 DNA复制的从DNA转录为RNA，再由RNA翻译为蛋白质的过程称为遗传信息传递的“中心法则”。

转录(transcription) 以DNA为膜板，在RNA聚合酶作用下合成RNA的过程。真核细胞的转录过程在细胞

核内完成。转录过程就是DNA分子上的遗传信息传递到RNA的过程。

转录产物的加工修饰 mRNA的成熟包括：

剪接：把内含子对应序列切掉，外显子对应序列连接起来的过程称为剪接 戴帽：真核生物mRNA成熟过程中需要在5’端加上7-甲基鸟嘌呤核苷三磷酸

添尾：在前mRNA 3’端加上100-200个腺苷酸，形成 一段多聚腺苷酸(polyA)的尾巴。

转录过程 核DNA分子双链解旋、解链，以结构基因模板链 (反密码链，3’5’)作为RNA合成的膜板，在RNA聚合酶作用下按碱基互补原则(TU)，合成一条单链RNA (5’3’)。大分子双链DNA中，并不总是以某一条链为模板链，不同的基因可在不同链上，这取决于基因的启动子在那一条链上。

转录后的hnRNA需经过加工修饰后才能成为成熟mRNA，作为翻译的模板。通常情况下成熟mRNA的序列与结构基因的编码序列是对应的，不会发生改变。但有时并不完全对应，表现为在 mRNA中会有个别碱基的取代，并引起蛋白质改变。而在一些低等生物 (锥虫)中，却发现有碱基的缺失和插入。研究并未在基因组中发现这种改变了的mRNA对应的DNA序列。因而认为这种改变是发生在mRNA水平上，被称为 mRNA的编辑。

翻译(translation) 在mRNA指导下的蛋白质生物合成。翻译过程就是将mRNA分子中的遗传信息“解

读”成肽链上的氨基酸种类和序列。

翻译：氨基酰-tRNA形成、肽链合成起始、肽链延长 、肽链终止、翻译后修饰

四. 基因表达

在生物基因组中，一些基因的表达产物对生命过程必需或必不可少，这类产物的基因通常在个体发育的各阶段都能在大多数细胞中持续进行表达，较少受环境因素的影响。这类表达称为组成性基因表达(constitutive gene expression)，基因则称为管家基因(housekeeping gene)。除管家基因外的许多基因并不是在生物生命过程中的每个时候都在每种细胞中表达。在不同的组织细胞中，基因表达情况并不同，许多组织中只是一些与该组织器官功能相关的基因得以表达，表现出组织特性或空间特性。

一般认为，基因表达以正性为主，阻遏为辅，基因有表达条件时，即可启动和完成表达。根据基因表达有两个重要环节，可人为地把表达分为转录前、转录中、转录后( 翻译前)、翻译中、翻译后五个环节的表达。

1 转录前

基因能否被表达，第一步取决于DNA能否被转录，真核生物的DNA分子与组蛋白和非组蛋白组装成染色质/体形式存在，形成复杂的空间结构，组蛋白与DNA结合、DNA甲基化对转录具有抑制作用；组蛋白乙酰化、非组蛋白磷酸化可与组蛋白结合而使组蛋白与DNA分离，使DNA分子裸露，有利于转录。非组蛋白去磷酸化，则出现相反的效应。非组蛋白的磷酸化与去磷酸化，可受激素-受体信号的。染色体的螺旋化程度也影响转录。

2 转录过程中的

DNA转录过程需要DNA分子上的启动子、增强子、抑制子等与基因转录有关的特殊序列的存在，并通过它们与转录相关蛋白、因子相互作用以及蛋白、因子间的相互作用，最后产生综合性的效应，促进转录。转录过程已知有10多种蛋白因子(酶、转录因子)参与。激素与受体结合也会促进转录过程。

DNA分子上的一些与基因转录有关的特殊顺序称为顺式作用元件(cis-acting element)或分子内作用元件，主要有启动子、增强子和沉默子(silencer)等。

与基因表达有关的蛋白质因子称为反式作用因子(trans-acting factor)或分子间作用因子。

3 转录后( 翻译前)

转录后的RNA需要经过一系列加工修饰才具有功能，加工修饰的过程需要一系列酶和蛋白因子参与，它们的效率和精确性及相互间的作用，都影响修饰的进程和结果。不同的加工修饰可导致同一转录产物被翻译成不同的异构蛋白。

4 翻译中

翻译过程受到核糖体数量、效率，翻译起始因子、延长因子、释放因子、tRNA，mRNA的寿命等因素的影响。

5 翻译后

刚翻译完成的肽链，大多没有生物活性，需要对它们进行切割、修饰、激活、形成多聚体等加工后才具有活性。蛋白质或酶的降解速度对其功能也产生影响。

五. 基因突变

遗传物质发生可遗传的变异称为突变(mutation)。基因突变涉及DNA序列中核苷酸顺序或数目的改变。仅涉及单个碱基改变者称为点突变(point mutation)，涉及碱基数目改变者有重复、插入和缺失等。

基因突变具有稀有性、多向性、有害性、可逆性、和可重复性的基本特征。体细胞基因突变后，变异的遗传物质能通过无性繁殖传递给子细胞，但不会传给子代。突变发生在生殖细胞且形成受精卵时，突变传递给了子代。

1 置换突变 单个碱基替换(置换)引起的基因突变。其中同类碱基的互换成为转换(transitoion)，不同类碱

基间的置换称为颠换(transversion)。置换突变有4种情况：

（1）同义突变(same sense mutation) DNA中单个三联密码子的碱基置换后，碱基替换前后的两个三联密码子都编码同一种氨基酸，多肽链中相应氨基酸未发生改变。

（2）错义突变(missense mutation) DNA中单个碱基置换后，其所在的三联密码子变成编码另一种氨基酸的遗传密码子，导致多肽链中相应的氨基酸发生改变。所产生的蛋白质和酶功能异常时，表现为疾病。

（3）无义突变(non-sense mutation) 单个碱基置换导致一个可编码的密码子变成非编码(无义)的终止密码子(UAG、UAA、UGA)时，多肽链合成提前终止，产生不完整的多肽链，一般没有正常功能

（4）终止密码突变(termination mutation) 终止密码子发生单个碱基置换后，变成可读(编码)密码子，多肽链合成到此不停止，继续合成到下一个终止密码子才停止，生成过长的异常肽链，又称延长突变。

移码突变(frame-shift mutation) DNA链上插入或丢失一个、2个或多个碱基时，使变化点下游的碱基发生位移，密码子重新组合，导致变化点及其以后的多肽链氨基酸种类和序列全部改变。移码突变可造成终止密码的提前或推后，使多肽链缩短或延长。

2 整码突变(codon mutation) DNA链密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，可导致多肽链增加或减少一

个或几个氨基酸，变化点前后的氨基酸不变。又称密码子插入或丢失。

3 片断突变 基因中某些小片断核苷酸序列发生的改变。其变化要比点突变大，主要有缺失、重复、重组、重

排等突变形式。减数中，同源染色体的错误配对和不等交换是缺失、重复、重组突变的常见原因。DNA断裂后断片的倒位重接是重排的分子基础。

（1）缺失：基因中某段核苷酸序列丢失。编码序列缺失时，如果不打乱基因原有三联密码结构(读码框)，只会导致其编码的多肽链缺少若干个氨基酸，若缺失打乱了基因的读码框(缺失非3的整倍数)，则缺失部位下游的密码子要重新组合，导致移码突变。

（2）重复 基因中增加了某一段核苷酸序列。基因中编码序列出现某段重复时，可导致其编码的多肽链增加若干个重复的氨基酸，也可能打乱基因的读码框，导致移码突变。

（3）重组 两种不同基因的局部片断相互拼接或融合，又称融合突变(fusion mutation)。重组后的核苷酸片断称为融合基因，它编码融合蛋白。融合蛋白如果缺少功能性的关键氨基酸序列，便没有正常功能。如含有关键氨基酸序列，则可能表现部分活性。

（4）重排 若DNA链发生两处断裂，断裂的核苷酸片断发生倒位(翻转180o)后重新接上，出现DNA重排。基因编码序列发生重排，通常不会影响其编码的多肽链长度，但会引起多肽链中某些氨基酸的排列顺序发生改变，影响蛋白质功能。

4 动态突变 基因组有大量的微卫星DNA，又称短串联重复(STR)，个体间重复次数变化很大。表现出高度的

多态性。重复次数在代间传递的过程中会逐渐增加。称为动态突变。突变发生率较高。大多数情况下，不出现疾病。少数重复次数的增加会引起疾病。如脆性X综合征与MFR-1基因中(CCG)n，n>52相关。HD基因中的 (CAG)n，n>35与Hontington舞蹈病发病密切相关。

六. 遗传印记

不同性别的亲代遗传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可以引起不同的表现，这种现象称为遗传印记(genetic imprinting)或基因组印记( genomic imprinting)，也称亲代印记(parental imprinting)。表明来自父母双方的同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。

第四章 人类染色体总论

掌握： 人类染色体的结构形态、 类型和数目； 人类非显带核型和 G显带核型分析及描述方法；细胞过程

中的染色体的传递（有丝、减数） ；

熟悉：高分辨显带及C显带的概念；染色体多态性的概念；染色质的化学组成；核小体和螺线管；性染色质。 了解：人类细胞遗传学命名的国际；常染色质和异染色质；多级螺旋模型；莱昂（Lyon）假说。

真核生物的基因大部分存在于染色体上，少量存在于线粒体中。染色体是核基因的载体。细胞通过有丝中染色体从亲代细胞向子代细胞的传递和减数中染色体在生殖细胞中的分配过程完成遗传信息从亲代细胞向子细胞的传递以及亲代个体向子代个体的传递。

一． 染色体

细胞核中DNA大分子与蛋白质结合以复合物形式存在，二者结合形成的核蛋白质分子在细胞间期以松散状态分布在细胞核中，称为染色质(chromatin)。细胞进入有丝中期时，核蛋白质分子经过高度螺旋和折叠，形成光学显微镜下可见的条状或棒状结构，称为染色体(chromosome)。

根据染色质核蛋白分子螺旋化程度和功能状态不同，染色质可分为常染色质(euchromatin)和异染色质(heterochromatin)，常染色质螺旋化程度低，染色浅而均匀，位于间期细胞核部分，其DNA含单一或重复序列，具有转录活性的部分 为常染色质。而异染色质在间期细胞核中仍处于凝集状态，螺旋化程度较高，着色较深，分布于核膜表面，含有重复序列，很少转录或无转录活性。异染色质又可分为结构异染色质(constitutive heterochromatin)和兼性异染色质(facultative heterochromatin)两类，结构异染色质是主要类型，在所有细胞中呈永久性浓缩状态，常位于着丝粒、端粒、Y染色体长臂远段等区域。兼性异染色质仅在某些细胞类型或特殊的发育阶段呈现浓缩状态，如女性细胞中的两条X染色体中的一条在受精卵发育阶段浓缩失活，由常染色质变为异染色质，这种异染色质在形成卵细胞时又恢复活性，由异染色质变为常染色质。

（一） 染色体的化学组成

包括DNA、组蛋白、非组蛋白和少量的RNA(chromatin RNA，cRNA)。DNA和组蛋白的含量比较稳定(1:1)，非组蛋白和cRNA的含量常常随细胞的生理状态不同而发生改变。DNA是染色体的重要化学成分，是遗传信息的载体。RNA含量很少，不到DNA量的10%。

1. 组蛋白(histones)

染色体中的碱性蛋白质，其特点是富含二种碱性氨基酸(赖氨酸和精氨酸)，根据这两种氨基酸在蛋白质分子中的含量和相对比例可将组蛋白分为五种类型。 分别被称为H1、 H2A和H2B、 H3、 H4，可大致分为富精氨酸组蛋白(H3和H4)，稍富赖氨酸组蛋白(H2A和H2B)及极富赖氨酸组蛋白(H1)三种类型。组蛋白中也含有酸性氨基酸，但在五种组蛋白中，其含量均低于碱性氨基酸，碱/酸比在1.4-2.5之间。组蛋白的等电点(pI)在7.5-10.5之间，这些强极性氨基酸使蛋白质带上大量电荷，成为组蛋白与DNA结合及蛋白质之间相互作用的主要化学力之一。五种组蛋白的氨基酸全顺序均已确定。在各种物种，H3和H4的序列极少有差异，这种生物进化上的高度保守性预示着其功能的重要性。其它三种组蛋白在不同种属之间存在着较大的差异。组蛋白对染色体中DNA的包装有十分重要的作用

2. 非组蛋白(non-histone protein, NHP)

是染色体中组蛋白以外的其它蛋白质，它是一大类种类繁杂的各种蛋白质的总称。估计总数在300-600之间，分子量范围为7000-80000D, 等电点为3.9-9.2。非组蛋白与基因表达及染色体高级结构的维持有关。参与基因复制、转录及核酸修饰的酶类(如各种DNA和RNA聚合酶等)就是一类重要的非组蛋白，它们在核酸代谢中非常重要。

3. 核小体(nucleosome)

染色质中的DNA双螺旋链，等距离缠绕组蛋白八聚体(H2A、H2B、H3和H4各二分子组成)形成众多核心颗粒，各颗粒之间为带有H1组蛋白的连接区DNA。这种组成染色质的重复结构单位就是核小体。它由核心颗粒(coreparticie)和连接区DNA(linkerDNA)二部分组成。核心颗粒外观呈椭圆形，颗粒直径11nm，高5.5nm，绕颗粒的DNA长度为50nm(146bp)，连接区DNA长度为20nm (56bp)。核心颗粒和连接区DNA共同形成窜珠状的染色体“一级结构”。

(H2A, H2B, H3,H4)2构成的致密八聚体位于颗粒，外绕1.75圈的DNA链，每圈约85bp，螺旋间距为2.8nm。组蛋白主要为α-螺旋，处于DNA双螺旋的大沟中。靠静电引力与DNA保持稳定结合。

相邻核心颗粒由连接区DNA连接，其伸展长度约20nm。 H1组蛋白结合在连接区DNA上。

核小体结构的长度相当于缠绕DNA分子伸展长度的1/7。核小体进一步缠绕形成螺旋管，螺旋管的每一圈含6个核小体。螺旋管再进一步缠绕折叠形成超级螺旋或袢样结构，形成染色体。整个螺旋折叠过程将DNA分子长度压缩约8000到10000倍。

（二）人类染色体数目、形态结构与类型

1. 人类染色体数目

人类体细胞具有46条染色体，其中44条(22对)为常染色体，另两条与性别分化有关，为性染色体。性染色体在女性为XX，在男性为XY。生殖细胞中卵细胞和精子各有23条染色体，分别为22+X或22+Y。X与Y染色体有明显差异，也称人类有24种染色体。

真核生物一个生殖细胞所含的染色体称为一个染色体组，其上所含的全部基因称为一个基因组。具有一个染色体组的细胞或由这样的细胞组成的个体称为单倍体。用n表示。具有两个染色体组的细胞称为二倍体，用2n表示。正常人体细胞染色体为二倍体，2n=46；生殖细胞为单倍体，n=23。

2. 人类染色体形态结构与类型

（1）形态结构

每一中期染色体都由两条相同的染色单体(chromatid)构成，彼此互称为姐妹染色单体(sister chromatid)，它们各含一条DNA双螺旋链。两条染色单体在着丝粒(centromere)处互相连接，该处染色体凹陷缩窄，称为初级缢痕或主缢痕(primary constriction)。着丝粒是纺锤丝附着之处，与细胞中染色体运动密切相关，失去着丝粒的染色体片段通常不能在后期向两极移动而丢失。着丝粒将染色体横向地分为两个臂，分别称为短臂(以p表示)和长臂(以q表示)。

在长、短臂末端区域称为端粒(telomere)，它是染色体末端必不可少的结构，对维持染色体结构完整性和稳定性起重要作用。正常情况下，染色体末端彼此不粘连相接，当染色体断裂丢失端粒后，染色体断端可彼此粘连相接形成异常染色体。

在长、短臂上可见到凹陷缩窄区，称为次级缢痕或副缢痕(secondary constriction)，其出现频率受细胞培养条件影响。

（2）分类

染色体上着丝粒位置相对恒定，根据着丝粒位置，可将人类染色体分为三种：

中着丝粒染色体(metacentric chromosome) 着丝粒位于或靠近染色体(1/2~5/8)，将染色体分为长短相近的两个臂；

亚中着丝粒染色体(submetacentric chromosome) 着丝粒偏于一端(5/8~7/8) ，将染色体分为长短明显不同的两个臂；

近端着丝粒染色体(acrocentric chromosome) 着丝粒靠近一端(7/8~末端) ，短臂很短。

3.人类染色体核型和组型

将一个细胞内全部染色体按照编号顺序排列起来所构成的图像称为该细胞的核型(karyotype)。通常是将实验制备的细胞染色体图像显微镜摄影制成照片后剪贴而成。对图像染色体数目、形态特征的分析称为核型分析。观察几个细胞都相同时，1个细胞的核型一般可代表该个体核型。根据对群体中一些正常个体多个细胞的核型分析，综合绘制而成的模式化核型图则称为染色体组型(idiogram)。

正常核型描述

染色体数目( 包括性染色体) ，性染色体组成 正常女性核型为：46, XX 正常男性核型为：46, XY

核型中每对染色体形态结构、大小基本相同，DNA序列比较接近，一条来自父方，一条来自母方，称为同源染色体(homologous chromosome)，而不同对的染色体彼此称为非同源染色体(non-homologous chromosome)。

4. 命名

（1）非显带染色体

非显带染色体整个染色体染色均匀，许多染色体形态接近。根据染色体形态大小、长度和着丝粒位置将人类46条染色体分为23对，7组。其中1~22对为常染色体，顺次由1编到22号，另一对与性别有关，称为性染色体。7个组分别称为A、B、C、D、E、F、G。X和Y染色体分别归入C组和G组。

非显带染色体识别 单纯用Giemsa染色的非显带核型，不能将每一条染色体本身的特征完全显示出来。即使很熟练的细胞学家，也只能根据各染色体大致特征较准确地识别出1、2、3、16和Y这几条染色体，对其它染色体只能识别出属于哪一组。而对组内各染色体特别是相邻序号染色体，不能区分。对各染色体内发生的微小畸变如缺失、易位均不能识别。 对非显带染色体可识别数目异常。

（2）显带染色体识别

1968年，瑞典细胞化学家Caspersson等用荧光染料喹吖因氮芥(quinacrine mustard, QM)处理染色体标本，在荧光显微镜下发现每条染色体出现了宽窄和亮度不同的带纹，即荧光带，而各条染色体有其独特带型，应用这一显带技术(Q-显带)可将人类24种染色体显示各自特异的带纹(数量、明暗、宽窄差异)，由此可以清楚地鉴别人类每一条染色体。用此法显示的带纹称Q带

之后，发现将染色体标本用胰酶处理后，再用Giemsa染色，也可以显示Q带类似的带纹，Q带亮带被显为深带，Q带暗带被显为浅带。此方法称为G显带，染出的带纹称G带。如用盐溶液预先处理标本后再用Giemsa染色，可得到与G带正好明暗相反的带，称为R带(reverse bands)。将染色体标本加热处理后，再用Giemsa染色，可使一些染色体末端区域特异性深染，称为T带。用NaOH或Ba(OH)2预处理标本后再用Giemsa染色，可显示着丝粒、副缢痕等结构性异染色质部分，也可使Y染色体长臂远侧着色，称为C显带。 用银染色显示随体、核仁的技术称为N显带。

70年代中期以后发展的染色体高分辨显带技术(high resolution banding chromosome, HRBC)，主要通过对早中期、前晚期、前中期细胞进行染色，可以使染色体显示更多带，显示染色体更细小的结构。有的高分辨显带可使整套染色体显示3000条以上的

带。显带技术不仅解决了染色体识别问题，由于染色体上能区别许多区和带，还为深入研究染色体异常和人类基因定位创造了条件。

ISCN对每一条染色体确定了界标，把显带染色体划分为若干区、带、亚带和次亚带。界标包括着丝粒、长短臂末端、长短臂上某些显著的染色带。区带编号从着丝粒或近着丝粒一侧开始，以着丝粒为起点，面向短臂定为短臂1区0带(p10)，面向长臂定为长臂1区0带(q10)，从着丝粒长、短臂末端，依次编为1、2、- - - 区及1、2、- - - 带。高分辨显带技术从某一带显示更多亚带、次亚带时，亚带、次亚带命名与区带之间用 “.”隔开，并依然遵循由近到远顺序数字命名。

描述特定区带时，按染色体编号 臂 区 带 点 亚带 次亚带的形式书写。 8q11.23 8号染色体长臂1区1带2亚带3次亚带 8p11.21 8号染色体短臂1区1带2亚带1次亚带

（三) 细胞与染色体传递

细胞是生物活动的基本单位，细胞新陈代谢活动对维持生命活动与功能十分重要。细胞增殖是个体发育和细胞新陈代谢主要方式，有丝是细胞增殖的主要方式。估计人的一生约经历1017次有丝。染色体在细胞增殖过程中经历复杂的变化，典型表现有复制和传递，将遗传信息倍增后又平均分配传递给子细胞，维持亲子细胞之间遗传信息的相对恒定。

1. 染色体在体细胞间的传递

细胞周期(cell cycle) 即细胞增殖周期，指细胞从一次有丝结束时开始到下一个有丝结束时为止所经历的全部过程。

间期

（1）G1期 RNA、蛋白质合成，行使正常细胞功能。后期合成一些与DNA合成有关的酶。不同细胞时间差异很大，几天致几年。一些细胞进入G1期后不再增殖，直接走向分化衰老死亡。进入G1期后暂不增殖的细胞为G0期。

（2）S期 DNA合成开始到结束的时期，约7-8小时。合成DNA、组蛋白和非组蛋白。S期结束时，DNA含量倍增，每条染色体由两条相同的染色单体构成。常染色质区比异染色质区复制早。

（3）G2期 DNA合成结束到有丝开始，约2-4小时。主要进行RNA、蛋白质合成，如形成纺锤丝微管蛋白、蛋白激酶、染色体凝集因子等。染色质凝集或浓缩(螺旋化)。

有丝期

真核细胞的主要增殖方式，主要特征是纺锤体等有丝细胞器形成，染色质凝集成光镜下可见的染色体。通过有丝将已复制的染色体精确分配给两个子细胞，使亲 - 子细胞和子代细胞之间遗传信息的数量和质量保持恒定。保证遗传的连续性和稳定性。有丝的过程是一个连续的动态变化过程，可人为将其分为前期、中期、后期和末期。

（1）前期 核内染色质螺旋化，逐渐缩短变粗成染色体，每条染色体有两条染色单体构成，纺锤体形成，核仁、核膜消失。

（2）中期 染色质进一步螺旋化，染色体更加缩短变粗形成光镜下最清晰、最容易分辨、形态最典型的染色体，排列在细胞形成赤道板。纺锤丝微管与着丝粒相连。在细胞培养过程中的适当时间加入秋水先碱(素)，可抑制纺锤体形成，使细胞停留在中期。便于对染色体进行研究或分析。

（3）后期 每条染色体着丝粒复制纵裂，两条相同的染色单体获得结构并相互分开。在纺锤丝的牵引下，两组数目和形态结构相同的染色体移向细胞两极。

（4）末期 集中于两极的两组染色体去螺旋化，变为松散的染色质，核膜形成，核仁出现，形成两个新的细胞核。同时细胞膜从中部赤道处向内凹陷，细胞质，形成两个子细胞。细胞增殖周期结束。子细胞进入下一个细胞周期的间期。

通过有丝，遗传物质DNA分子复制一次(染色体复制一次)，细胞就一次。复制的每条染色体有规律地精确、均匀地分配到两个子细胞中。保持遗传信息在细胞间的稳定传递。当这一过程出现差错时，将出现细胞染色体异常而导致疾病。

2. 染色体在个体间的传递

减数(meiosis) 生殖细胞(精子和卵细胞)发生过程中进行的一种特殊有丝，只发生在精子和卵细胞发生的成熟期。

（1）减数I 初级精母细胞或初级卵母细胞形成次级精母细胞或次级卵母细胞，染色体数目减半。

前期I

（1）细线期 染色体呈细线状，染色体已由两条姐妹染色体构成。此期之前的间期称为前减数期(间期I)，绝大部分DNA在间期合成。

（2）偶线期 同源染色体互相靠拢，在各相同的位点上准确配对，这种现象称为联会(synapsis)，联会从核膜开始或在染色全长的若干个点上同时进行，在同源染色体之间沿长轴形成联会复合体。联会复合体有两侧的侧体和两侧体之间的区，侧体主要为蛋白质和DNA，区有圆形、椭圆形或棒状重组节，与染色体交换有关。区有由蛋白质组成的成份，侧体和成份之间有横向蛋白质纤维相连。同源染色体之间借联会复合体连接在一起，形成二价体(bivalent)。联会是同源染色体之间进行交换的条件。

（3）粗线期 二价体螺旋化缩短变粗。一个二价体包括一对同源染色体及其姐妹染色单体，即4条染色单体，

称为四分体(tetrad)。四分体中的同源染色体的两个单体之间互称为非姐妹染色体(non-sister chromatid)，非姐妹染色体之间出现与染色体片断交换有关的交叉现象。这是遗传物质交换和重组的基础。

（4）双线期 二价体进一步螺旋化缩短变粗，联会复合体解体，联会的同源染色体互相排斥分离，交叉点向染色体两端移动(交叉端化terminalization)。

（5）终变期 染色体进一步螺旋化变得更粗更短，交叉继续端化。核膜、核仁消失，纺锤体形成。随之进入中期I。

中期I 各二价体排列在赤道面上形成赤道板，纺锤丝微管与二价体着丝粒相连，同源染色体着丝粒朝向两极。

后期I 在纺锤丝牵引下，二价体中的两条同源染色体彼此分离，分别移向细胞两极。细胞的每一极只得到二价体中的一半，即同源染色体中的一条，而每条染色体含有两条姐妹染色单体，称为二分体(diad)。同源染色体分离并移向两极时，非同源染色体间互相，可自由组合移向两极。

末期I 各二分体移至两极后，染色体逐渐解旋、伸展，核膜核仁重新出现，细胞质，形成两个子细胞。子细胞染色体数目已减半，完成减数I。

通过减数I，每个子细胞中只含有同源染色体的一半，但每条染色体已由两条姐妹染色单体构成，均为二分体，这与体细胞有丝有很大区别。不再进行DNA合成。减数I完成后，进入间期II，但间期II 的时间很短。很快进入减数II。

（2）减数II 次级精母细胞或次级卵母细胞形成精细胞或卵细胞，细胞内染色体是单倍体。

前期II 时间很短，二分体凝缩，核膜消失。

中期II 各二分体排列在赤道面上，形成赤道板，纺锤丝微管与二分体着丝粒相连。

后期II 各二分体着丝粒，每条二分体形成两个单分体 (monad)，即两条染色单体。随纺锤丝牵引移向细胞两极。

末期II 各单分体移至两极后，染色体逐渐解旋、伸展，形成染色质，核膜核仁重新出现，细胞质，形成两个子细胞。子细胞染色体为单倍体。减数结束。

（3）减数的意义

（1）保持了物种世代染色体数目相同

（2）染色体联会实现了同源染色体之间的基因交换与重组。

（3）非同源染色体之间的随机自由组合，为个体基因组的多样性提供基础。

（四）Lyon学说

英国遗传学家Mary Lyon 在1961年首先提出了上述X染色体失活假说，即Lyon假说，其要点是：①雌性哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性，另一条失活并固缩，后者在间期细胞表现为性染色质；②失活发生在胚胎早期；③失活是随机的，即失活的X染色体既可来自父亲也可来自母亲，但一个细胞某条X一旦失

活，由该细胞繁衍而来的子细胞都具有同一条失活X染色体。后来知道，X染色体失活发生在囊胚期，约在妊娠16天左右。

Lyon学说可以解释许多遗传现象，但经典的Lyon假说不能解释核型为XO的Turner综合征患者会有各种异常，以及多X患者会有各种症状，而且X越多症状越严重。显然，为保证正常发育，至少在胚胎发育某一时期需要双份X染色体上的基因。现在知道，失活的一条X染色体上的基因并非全都失活，如已知Xg血型基因、牛皮癣基因等是不失活的。有作者还提出，Y染色体有一些与X染色体基因同源的基因，这样，正常男性或女性都有两份这类基因，但XO患者缺少一份而XXX患者有三份，都将出现表型异常。

失活的X染色质在间期呈固缩状态，称为X染色质(X-chromatin)。在口腔颊粘膜细胞或其它细胞中都可以用简单的染色方法查见。X染色质数是X染色体数减1。这样，当怀疑有X染色体异常时，可以通过性染色质检查作出初步诊断。如，X染色质在XO时为0，正常女性为1，XXY患者为1，XXX患者为2。

第五章 染色体畸变和染色体病

掌握：染色体畸变的概念、类型和形成机理；嵌合体；异常核型的描述方法；常见染色体异常综合征的主要核型及主要临床表现（先天愚型、先天性睾丸发育不全综合征、先天性卵巢发育不全综合征、脆性X染色体综合征） ；异常染色体携带者的概念。

熟悉：染色体畸变的原因；姐妹染色单体交换； 了解：其它染色体异常综合征；两性畸形。

一、染色体数目畸变

正常人体细胞具有46条染色体(2n)，配子细胞(精子和卵细胞)具有23条染色体(n)，前者称为二倍体，后者称为单倍体。染色体数偏离正常数目称染色体数目异常或数目畸变。有整倍性异常和非整倍性异常。

（一） 类型

1. 多倍体 体细胞染色体数超过2倍，即3n=69, 4n=92等，这些细胞称为多倍体细胞，个体称为多倍体(polyploid)。在人类，全身性三倍体是致死的，极为罕见。但三倍体在流产胎儿中较常见，是流产重要原因之一。全身性三倍体可能是由于参加受精的卵细胞为二倍体而非单倍体，或由于双精子受精所致。也就是发生了双雌受精或双雄受精。

双受精的原因有：生殖细胞核内复制或有丝不分离； 减数不分离(核内)

四倍体更罕见。但四倍体和其它高倍体细胞在一些组织发现，子宫内膜、骨髓细胞、瘤组织和培养细胞中并不罕见。其产生原因有，细胞在之前再复制一次，或纺锤体缺陷或缺如，细胞未能，都会使染色体数目倍增。

2. 异倍体或非整倍体(aneuploid) 细胞染色体数不是23的整倍时，称为异倍体细胞，如细胞具有44，45，48，67，90条染色体时都是异倍体细胞。44和45略少于46，称为亚二倍体；47，48略多于46，称为超二倍体。同理，67称为亚三倍体，71称为超三倍体。异倍体细胞在肿瘤组织常见。发生原因是某些染色体丢失、核内复制(endoreduplication)或染色体不分离。

3. 三体型和单体型 细胞在减数时如发生某1染色体不分离，则导致该染色体增多一条(三体型, trisomy)或减少一条(单体型, monosomy)。除21、13、18、和22三体型外，其它三体型多导致流产(嵌合状态者除外，如嵌合型8、9、10号三体型等)。性染色体三体型常见。常染色体单体型严重破坏基因平衡，因而是致死的。但X染色体单体型女性可见于儿童或成人。

三体型和单体型产生原因：

（1）在细胞时，如果某一染色体的两条单体在后期不能正常分开而同时进入某一子细胞，导致该子细胞增多一条染色体而另一子细胞缺少一条染色体，称为染色体不分离。如不分离发生在减数，所形成的异常配子与正常配子结合后，就出现合子细胞中某一染色体三体型或单体型。不分离可以发生在第一次减数， 也可以发生在第二次减数。不分离产生的异常配子在受精后导致合子染色体异常，因此由合子而来的全身细胞都具有该种异常。

（2）另一情况是，合子细胞最初是正常的，但在以后的某次有丝时发生不分离，这也能导致染色数目异常。这种异常细胞如能存活和继续，将构成异常细胞系，并与正常细胞系并存。个体具有两种或两种以上染色体组成不同的细胞系，称为嵌合体(mosaic)。

（3）还有一种造成个别染色体数目异常的原因是染色体丢失(chromosome loss)。这是由于有丝后期染色单体迟留(anaphase lag)所致。导致本应向子细胞移动的某一染色体(此时为单体状态)未能与其它染色体一起移动而进入细胞，并随后丢失，这就导致子细胞及其后代中该染色体减少一条。 4. 嵌合体 (mosaic) 由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体。 原因：受精卵卵裂染色体不分离 受精卵卵裂染色体丢失

（二）数目异常的核型描述 1.整倍性异常

染色体数 逗号 性染色体组成

69, XXY 69, XXX 69, XYY 92, XXXY 92, XXYY 2.非整倍性异常

染色体数 逗号 性染色体组成 逗号 +或 - 染色体号 47, XX, +21 47, XY, +13 45, XX, -21 3.嵌合体

一种核型 / 另一种核型

46, XX / 47, XX, +21 45, X / 46, XX / 47, XXX

二、染色体结构异常及核型描述

许多物理、化学和生物因素可引起染色体断裂(breakage)，这些因素称为致断因子或染色体断裂剂。染色体也会自发断裂。断裂端具有“粘性”，易与断端接合或重连(reunion)。一次断裂产生的两个粘性末端通常重连而修复如初。但有时出现非正常重连，结果导致多种染色体结构异常。

根据断裂发生时染色体是否已复制，结构异常可分为两大类型：即染色体型和单体型。如断裂发生于G1期，即染色体尚未复制而只有一条单体，断裂通过S期复制而影响到两条单体，将导致染色体型异常。如断裂发生在G2期，此时染色体已完成复制，由两条单体组成，断裂通常只涉及其中一条单体，导致单体型结构异常。常见的染色体型结构异常有缺失、易位、倒位、重复、插入等。

1. 缺失 染色体部分丢失称为缺失(deletion，del)。1条染色体发生一次断裂，无着丝粒的片断丢失，出现染色体末端缺失。当1条染色体发生两次断裂，其间的片段丢失，称为中间缺失。虽然缺失是中间缺失，但在显微镜下像是末端缺失。

例2号染色体末端缺失：46, XX(XY), del(2)(q31) 46, XX(XY), del(2)(pter q31∶)

中间缺失：46, XX(XY), del(2)(q22q31) 46, XX(XY), del(2)(pter q22∷q31 qter)

2. 倒位 如果两次断裂形成的片段倒转180度重新接合，虽然没有染色体物质丢失，但基因顺序颠倒，称为倒位(inversion，inv)。如果倒位发生在同一臂内，称为臂内倒位；如果两次断裂分别发生在长臂和短臂，则出现臂间倒位。倒位无染色体物质增减，可以没有明显表型效应。

例臂内倒位：46, XX(XY), inv(2)(p13p24) 46, XX(XY), inv(2)(pter p24∷p13 p24∷ p13 qter)

臂间倒位：46, XX(XY), inv(2)(p21q31) 46, XX(XY), inv(2)(pter p21∷q31 p21∷q31 qter)

3. 易位 染色体片段位置改变称为易位(translocation，t )。伴有基因位置改变。易位发生在一条染色体内时称为移位(shift)或染色体内易位；易位发生在两条同源或非同源染色体之间时称为染色体间易位。染色体间易位可分为转位(transposition)和相互易位(reciprocal translocation，rcp )。前者指一条染色体某一片段转移到了另一条染色体上，而后者则指两条染色体间相互交换了片段。

(1)插入(insertion , ins) 一条染色体某一节段插入另一染色体中称为插入。只有发生了三次断裂时才可能

有插入。插入可以是正位，也可以是倒转180度后倒位插入。插入将导致被插入的一条染色体中发生重复，而另一条染色体中发生同一节段缺失。

例：46, XX(XY), ins(3)(q27), del(7)(q22q31)

46, XX(XY), ins(3)(pter q27∷7q22 7q31∷q27 qter), del(7)(pter q22 ∷ q31 qter) (2)相互易位 两条染色体发生断裂后相互交换无着丝粒断片形成两条新的衍生(derivative, der)染色体为相互易位。相互易位是比较常见的结构畸变，在各号染色体间都可发生，新生儿发生频率约1~2‰ , 相互易位仅有位置改变，没有可见染色体片段增减时称为平衡易位(balanced translocation), 它通常没有明显遗传效应。然而平衡易位携带者与正常人婚后生育子女中，却有可能得到一条衍生异常染色体，导致某一易位节段增多(部分三体性)或减少(部分单体性)，并产生相应效应。

例：46, XX(XY), -4, -6, +der(4),+der(6), t(4; 6)(q35; q21)

46, XX(XY), -4, -6, +der(4),+der(6), t(4; 6)(4pter 4q35∷6q21 6qter;6pter 6q21 ∷ 4q35 4qter)

(3)罗氏易位 罗氏易位(Robertsonian translocation)为相互易位的一种特殊形式。两条近端着丝粒染色体(D/D，D/G，G/G)在着丝粒处或其附近断裂后形成两条衍生染色体。一条由两者长臂构成，几乎具有全部遗传物质；而另一条由两者短臂构成，由两个短臂构成的小染色体，由于缺乏着丝粒或因几乎全由异染色质组成，常丢失。它的存在与否一般不引起表型异常。

罗氏易位通常又称为着丝粒融合(centric fusion)。可分为同组易位、异组异位和同源染色体易位。在减数时，由两条短臂构成的小染色体丢失，在联会时有三条染色体参与，形成三价体(trivalent)。罗氏易位携带者尽管只有45条染色体，但除偶有男性不育外，没有表型异常。这是因为易位染色体几乎包括了两条长臂全部，没有明显的基因丢失，而丢失的两条短臂几乎全是结构异染色质 例同组异位：46, XX(XY), -13, -14, +t(13; 14)(p11; q11)

46, XX(XY), -13, -14, +t(13; 14)(13qter 13p11∷14q11 14 qter)

异组异位：46, XX(XY), -14, -21, +t(14; 21)(p11; q11)

46, XX(XY), -14, -21, +t(14; 21)(p11; q11) (14qter 14p11∷21q11 21 qter)

4. 重复 染色体上个别区段多出一份，称为重复(duplication，dup)。原因是易位或插入。如一条染色体两次断裂后，其中一条单体断片插入另一单体任一断口。在细胞后，一条染色体缺失了两个断口之间节段，而另一染色体却有该节段重复。类似的插入也可发生在减数过程中两条同源染色体间，造成全身性重复和缺失。 5. 双着丝粒染色体(dicentric chromosome, dic)两条染色体断裂后，具有着丝粒两个片段相连接，即形成一个双着丝粒染色体。两个无着丝粒片段也可以连接成一个无着丝粒片段，后者通常在细胞时丢失。双着丝粒染色体常见于电离辐射后，因此在辐射遗传学中常用以估算受照射的剂量。 例：46, XX(XY), dic(6; 11)(q22; p15)

46, XX(XY), dic(6; 11)(q22; p15) (6pter 6q22∷11p15 11 qter)

6. 环状染色体 当一条染色体两臂各有一次断裂，有着丝粒节段两个断端如彼此重新连接，可形成环状染色体(ring chromosome，r)。这在辐射损伤时尤为常见 例：46, XX(XY), r(2)(p21q31)

46, XX(XY), r(2)(p21q31) (p21 q31)

7. 等臂染色体 一次染色体断裂如果发生在着丝粒区，使着丝粒横断，则两个臂的姐妹染色单体可分别互相连接，结果形成两条与短臂和长臂相应的等臂染色体(isochromosome，i)。等臂染色体还可能有其它形成机理，如通过两条同源染色体着丝粒融合，然后短臂和长臂分开，两条短臂和两条长臂借着丝粒分别各自连接成一条等臂。

例：46, X(Y), i(X)(Xp) 46, X(Y), i(X)(Xq)

46, X(Y), i(X)(Xp) (pter cen pter) 46, X(Y), i(X)(Xq) (qter cen qter)

断裂只发生在1条染色体：

一次断裂：末端缺失、等臂染色体、姐妹染色体交换(缺失)

二次断裂：中间(末端)缺失、倒位(臂内或臂间) 、环状染色体、等臂染色体、姐妹染色体交换(重复、缺

失)、染色体内易位

断裂发生在2条染色体：

各一次断裂：易位(相互易位、罗氏易位、双着丝粒染色体、末端缺失/等臂染色体、姐妹染色体交换(缺失) 一次 + 二次断裂：插入 、中间(末端)缺失 / 倒位(臂内或臂间)、等臂染色体 / 环状染色体、姐妹染色体交换

(重复、缺失)、染色体内易位

三、异常核型描述注意事项 异常核型描述：

染色体总数 逗号 性染色体组成 逗号 异常类型 (染色体号) (异常区带)

“+”和“-”号当其放在染色体号之前，表示增加或丢失了整条染色体；当其放在染色体号之后，则表示染色体长度增加或减少。

四、畸变染色体遗传 体细胞遗传

染色体型畸变 畸变发生后的所有子细胞出现相同畸变。 单体型畸变 畸变发生后的一半子细胞出现相同畸变。 生殖细胞遗传

生殖细胞染色体畸变 形成的合子染色体畸变 个体所有子细胞出现相同畸变。

五、姐妹染色单体交换

一条染色体两条单体在同一位置发生同源片段的交换，称为姐妹染色单体交换(sister chromatid exchange, SCE)。由于交换是对等的，所以染色体形态没有改变。用特殊培养液和处理方法可以显示出来。

六、染色体畸变综合征

是指由于染色体异常而引起的疾病。是一大类严重的遗传病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不育的重要原因。通常，染色体畸变如果没有染色体物质明显增多或减少，如一些染色体重排(平衡易位、倒位)就不一定引起表型异常。染色体的多态或异态性(polymorphism或heteromorphism) 通常不伴有异常表型，不称为染色体畸变综合征。

常染色体畸变畸变综合征主要临床表现有：①头、面、四肢多发畸形。②生长发育迟滞。③智力低下。④皮纹异常。⑤心血管、消化道等内脏畸形。⑥生殖功能异常。

(一)三体综合征

1. 先天愚型 先天愚型是最重要的染色体疾病。英国医生Langdon Down 首先描述，故称为 Down综合征(Down syndrome)。此病又称为21三体综合征。

（1）核型：典型(游离)型 47，XX(XY),+21 全身体细胞均多一条21号染色体

易位型 46,XX(XY),-14,+t(14q;21q)

45,XX(XY),-14,-21,+t(14q;21q) <平衡易位携带者>

嵌合型 46，XX(XY)/47,XX(XY),+21 通常具有两个细胞系，其症状表现取决于异常

细胞所占比例，差异很大，但一般较典型者轻。

(2)临床表现：头颅小而圆，枕部扁平，脸圆而扁平，鼻扁平，脸眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，常见晶状体混浊，嘴小唇厚，舌大外伸。耳小，耳位低，颈背部短而宽，有多余皮肤。由于软骨发育差，患者四肢较短，手宽而肥，通贯掌，指短。 腹肌张力低下而膨胀，常有腹直肌分离或脐疝，约1/2以上的患者有先天性心脏病，消化道畸形。在男性常有隐睾，性患者通常无月经，但有少数能妊娠和生育。精神发育迟滞或智力低下是本病最突出最严重表现。

2. 13三体综合征

（1）核型：游离型 46, XX(XY), +13

易位型 46, XX(XY), -14, +t(13q14q) 嵌合型 一般症状较轻

(2)临床表现：比21三体严重得多。颅面畸形包括小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损，鼻宽而扁平，唇裂、腭裂，耳位低，耳廓畸形，颌小，常见多指(趾)，手指相盖叠，足跟向后突出及足掌中凸，形成摇椅底足。男性常有阴囊畸形和隐睾，女性则有阴蒂肥大，双阴道，双角子宫等。脑和内脏畸形非常普遍，心室或心房间隔缺损、动脉导管未闭，多囊肾、肾盂积水等。耳聋。智力发育障碍程度严重，存活较久的患儿还有癫痫样发作，肌张功力低下等。

3. 18三体综合征

（1）核型：游离型 47, XY(XX), +18

嵌合型 46, XY(XX)/47, XY(XX),+18

（2）临床表现：头面部和手足有严重畸形，面圆，眼距宽，有内眦赘皮，眼球小，鼻梁细长，嘴小，耳位低，颈短，有多余皮肤，全身骨骼肌发育异常，胸骨短，骨盆狭窄，脐疝或腹股沟疝。手畸形比较典型：紧握拳，拇指横盖于其它指上，其它手指互相叠盖，约1/3患者为通贯掌。下肢最突出的是“摇椅足底”，拇趾短，向背侧掘起。外生殖器畸形。95%病例有先天性心脏病。肾畸形，肾盂积水很常见。患儿智力有明显缺陷，

4. 其它染色体三体综合征 比较重要的有8号、22号三体综合征等。都伴有明显发育畸形和智力低下。

(二)单体及部分单体综合征

猫叫综合征（畸变多数是新发生的） （1）核型：45，XX(XY),del(5)(p15)

(2)临床表现：女性多于男性。患婴哭叫声非常似小猫叫声，实际智力低下非常严重。小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩。约20%患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损和动脉导管未闭等。

性染色体畸变畸变综合征主要临床表现有： ①内外生殖器官形态结构异常。②性腺、性器官发育不良，副性征不发育。③生殖功能降低。 ④智力低下。 （三）性染色体数目畸变

1. Klinefelter综合征(Klinefelter syndrome) 又称为先天性睾丸发育不全或原发小睾丸症。患者性染色体为XXY，比正常男性多了一条X染色体，也常称为XXY综合征。 （1）核型：游离型 47, XXY

嵌合型 46, XY/47, XXY; 46,XY/48,XXXY

（2）临床表现：睾丸小而质硬，曲细精管萎缩，呈玻璃样变。第二性征发育差，四肢长，一部分患者(约1/4)有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神症倾向。

2. XYY综合征 (1)核型：47，XXY

（2）临床表现：男性表型常是正常的，患者身材高大，常超过180cm，偶尔可见隐睾，睾丸发育不全并有精神障碍和生育力下降。大多数男性可以生育。易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击性行为。

3. Turner综合征 (女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征) (1)核型：游离型 45,X

嵌合型 45，X/46,XX

(2)临床表现：患者表型为女性，身材矮小，智力一般正常，略低于其同胞，面呈三角形，约50%患者有蹼颈。 肩宽，胸宽平，乳头和乳腺发育差，乳头距宽，肘外翻在本病十分典型，。子宫发育不全，外生殖器幼稚。 （3）原因：主要是双亲配子形成过程中染色体丢失所致。

4. XXX综合征 本病又称为X三体综合征或超雌(superfemale) （1）核型： 游离型 47,XXX

嵌合型 47, XXX/46, XX

(2)临床表现：多数具有三条X染色体的女性无论外形、性功能与生育力都正常，只有少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经等现象。大约有2/3病人智力稍低，有患精神病倾向。

（四）性染色体结构畸变 1. X染色体结构异常

（1）X短臂缺失(XXp-) 有诸如身材矮小等Turner综合征特征，但性腺功能正常。

（2）X长臂缺失(XXq-) 一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征。

（3）X易位 当X染色体与常染色体发生平衡易位时，由于基因保持平衡，一般不会产生症状。 2. 脆性X染色体综合征

中度到重度智力低下，其它常见特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症.

3. Y染色体及其结构异常 4. Y染色体数目异常